ChReef推動(dòng)臨床方案新工具助力光遺傳解開(kāi)退行性疾病難題
本文由Alexey Alekseev, Victoria Hunniford, Maria Zerche, Marcus Jeschke, Fadhel El May, Anna Vavakou, Dominique Siegenthaler, Marc A. Hüser, Svenja M. Kiehn, Aida Garrido-Charles, Alexander Meyer, Adrian Rambousky, Theocharis Alvanons, Isabel Witzke, Keila Dara Rojas-Garcia, Martin D. Draband, Lukas Cyganek, Eric Klein, Patrick Ruther, Antoine Huet, Stuart Trenholm, Emilie Mace, Kathrin Kusch, Tobias Bruegmann, Bettina J. Wolf, Thomas Mager & Tobias Moser共同完成，研究成果以《Efficient and sustained optogenetic control of sensory and cardiac systems》為題，于2025年7月在線(xiàn)發(fā)表于Nature Biomedical Engineering。
重要發(fā)現(xiàn)
01ChReef的光學(xué)性能突破
ChReef通過(guò)突變位點(diǎn)T218L/S220A改造解決了ChRmine的光電流脫敏問(wèn)題。噪聲分析顯示其單通道電導(dǎo)達(dá)80 fS，與ChRmine相當(dāng)，但光電流穩(wěn)態(tài)峰值比提升至0.62（ChRmine僅為0.22）。關(guān)鍵改進(jìn)在于消除了ChRmine的"底物抑制"效應(yīng)——高光強(qiáng)下光電流反常下降的現(xiàn)象。光譜分析進(jìn)一步揭示ChReef消除了ChRmine的高頻開(kāi)放態(tài)，從而支持持續(xù)光刺激。
在心肌細(xì)胞中，ChReef實(shí)現(xiàn)高效紅光起搏與去極化阻斷。AAV2/9載體介導(dǎo)的ChReef表達(dá)率超96%，其紅光刺激能量比ChRmine降低20倍（50 μW/mm² vs. 1 mW/mm²），成功阻斷95%心肌細(xì)胞電誘導(dǎo)收縮。人源iPSC心肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了其在長(zhǎng)波長(zhǎng)光下的持續(xù)去極化能力。
03視覺(jué)恢復(fù)的低光強(qiáng)突破
通過(guò)AAV-PHP.eB載體將ChReef遞送至視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，盲鼠（rd1模型）在0.25 μW/mm²光強(qiáng)下（相當(dāng)于室內(nèi)環(huán)境光）即能誘發(fā)初級(jí)視皮層響應(yīng)。iPad屏幕白光刺激（350 μW/mm²）成功激活視覺(jué)通路，行為學(xué)測(cè)試顯示70%盲鼠恢復(fù)暗室偏好，首次實(shí)現(xiàn)無(wú)放大設(shè)備的視功能重建。
04聽(tīng)覺(jué)通路的高效光刺激
ChReef在耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（SGN）中實(shí)現(xiàn)納焦耳級(jí)刺激閾值。嚙齒類(lèi)模型中，光纖刺激能量?jī)H170 nJ（綠光）與1.25 μJ（橙光），比f(wàn)-Chrimson降低10倍。LED植入式耳蝸裝置在聾模型中以238 nJ/通道激活中腦下丘，頻譜分辨率接近自然聽(tīng)覺(jué)。在普通狨猴中首次實(shí)現(xiàn)靈長(zhǎng)類(lèi)聽(tīng)覺(jué)通路光遺傳激活，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。
創(chuàng)新與亮點(diǎn)
01突破脫敏難題
首次解析ChRmine光電流衰減機(jī)制并通過(guò)靶向突變消除底物抑制效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)光遺傳學(xué)核心工具的性能躍升。
單通道電導(dǎo)80 fS結(jié)合低脫敏特性，將光刺激能量需求降至傳統(tǒng)技術(shù)的1/10，突破植入設(shè)備功耗瓶頸。
03跨器官應(yīng)用驗(yàn)證
在心臟、視網(wǎng)膜、耳蝸三大系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)了首例紅光介導(dǎo)心肌去極化阻斷、iPad級(jí)光強(qiáng)恢復(fù)視覺(jué)功能、納焦耳級(jí)聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)調(diào)控。
04臨床轉(zhuǎn)化路徑
非人靈長(zhǎng)類(lèi)聽(tīng)覺(jué)激活、LED耳蝸裝置及無(wú)熒光標(biāo)簽載體設(shè)計(jì)為光遺傳療法落地鋪平道路。
總結(jié)與展望
ChReef通過(guò)分子工程改造解決了光遺傳學(xué)中長(zhǎng)期存在的光電流脫敏與能量效率矛盾，在心臟調(diào)控、視覺(jué)與聽(tīng)覺(jué)恢復(fù)中展現(xiàn)出卓越性能。其紅光響應(yīng)特性降低了光毒性風(fēng)險(xiǎn)，納焦耳級(jí)刺激閾值使LED耳蝸植入等設(shè)備臨床轉(zhuǎn)化成為可能。未來(lái)研究需進(jìn)一步優(yōu)化病毒載體遞送效率（如AAV衣殼篩選），開(kāi)發(fā)快速關(guān)閉動(dòng)力學(xué)變體以提升聽(tīng)覺(jué)編碼保真度，并在大型動(dòng)物模型中驗(yàn)證長(zhǎng)期安全性。該技術(shù)突破不僅為退行性疾病治療提供新工具，更將推動(dòng)光遺傳學(xué)從實(shí)驗(yàn)室邁向臨床醫(yī)療的廣闊場(chǎng)景。
聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
Alekseev A, Hunniford V, Zerche M, Jeschke M, El May F, Vavakou A, Siegenthaler D, Hüser MA, Kiehn SM, Garrido-Charles A, Meyer A, Rambousky A, Alvanos T, Witzke I, Rojas-Garcia KD, Draband MD, Cyganek L, Klein E, Ruther P, Huet A, Trenholm S, Macé E, Kusch K, Bruegmann T, Wolf BJ, Mager T, Moser T. Efficient and sustained optogenetic control of sensory and cardiac systems. Nat Biomed Eng. 2025 Jul 28.
DOI:10.1038/s41551-025-01461-1.
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