TNF-α與自身免疫性疾病的關(guān)聯(lián)及相關(guān)小鼠模型的介紹

腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是一種關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)功能。它在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及組織穩(wěn)態(tài)維持等生理與病理過程中發(fā)揮著核心作用。TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生，某些非免疫細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）也可分泌。

在正常的免疫應(yīng)答中，TNF-α通過協(xié)調(diào)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)細(xì)胞存活與死亡，來參與炎癥防御并維持內(nèi)環(huán)境平衡。然而，其過度的或持續(xù)的產(chǎn)生會導(dǎo)致慢性炎癥，并驅(qū)動多種自身免疫性疾�。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸�。┑牟±磉M(jìn)程。因此，靶向抑制TNF-α已成為治療自身免疫性疾病的重要策略。其作用機(jī)制主要包括：中和游離的TNF-α，阻止其與受體結(jié)合；誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α的免疫細(xì)胞凋亡；以及下調(diào)其他促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

在分子機(jī)制上，TNF-α通過結(jié)合兩種不同的細(xì)胞表面受體TNFR1和TNFR2來傳導(dǎo)信號�？扇苄耘c膜結(jié)合型TNF-α與TNFR1結(jié)合后，主要通過招募TRADD、TRAF2等銜接蛋白，激活三條下游通路：NF-κB通路、MAPK通路（如JNK、p38）以及 caspase介導(dǎo)的凋亡通路。而膜結(jié)合型TNF-α與TNFR2結(jié)合，則傾向于激活PI3K/Akt等促進(jìn)細(xì)胞存活與增殖的信號，并能調(diào)節(jié)血管生成（如通過VEGF途徑），同時對TNFR1介導(dǎo)的NF-κB信號起到一定的調(diào)控作用。
 

TNF-α與自身免疫性疾病
TNF-α在多種免疫介導(dǎo)的疾病中扮演著核心角色，它通過激活NF-κB、MAPK（如ERK）等關(guān)鍵信號通路，驅(qū)動慢性炎癥，從而促進(jìn)克羅恩�。–D）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）及銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）等自身免疫性疾病的發(fā)生與進(jìn)展。因此，阻斷TNF-α能有效抑制下游炎癥反應(yīng)，成為控制上述疾病癥狀的重要治療策略。

艾伯維開發(fā)的全球第一個上市的全人源化TNF-α單克隆抗體阿達(dá)木單抗（商品名：Humira），上市以來，其長期占據(jù)全球藥品銷售額榜首。隨著核心專利到期及生物類似藥陸續(xù)進(jìn)入市場，2024年阿達(dá)木單抗銷售額下滑。盡管如此，以TNF-α為靶點的治療藥物整體市場價值依然顯著。

目前，市場上已經(jīng)有多種TNF/TNFR在研藥物，藥物類型涵蓋單抗、雙抗、ADC融合蛋白等，主要針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病等多種自免類疾病。

表1. 部分靶向TNFα靶點藥物研發(fā)進(jìn)展

圖2. 通過ELISA檢測血漿中人TNFa和鼠TNFa蛋白的表達(dá)。
 

圖4.英夫利昔單抗在hTNFα-Tg類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型中的體內(nèi)藥效研究。該研究自小鼠8周齡起，每周通過腹腔注射給予英夫利昔單抗。（A）hTNFα-Tg類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型的臨床評分和（B）足爪厚度（n=6）。
 

圖5.英夫利昔單抗在hTNFα-Tg類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型中的體內(nèi)藥效研究。hTNFα-Tg類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型各組踝關(guān)節(jié)的代表性三維圖像。

Reference：
[1] Jang DI, Lee AH, Shin HY, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2719. Published 2021 Mar 8. doi:10.3390/ijms22052719

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