肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化等代謝疾病及其相關(guān)小鼠模型的介紹

代謝性疾病是指物質(zhì)合成代謝和分解代謝障礙所導(dǎo)致的一類疾病。這類疾病通常是指人體中一些物質(zhì)，如脂肪、糖、蛋白質(zhì)、嘌呤等異常代謝所引起的疾病。代謝性疾病已被認(rèn)為是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域正面臨的重大挑戰(zhàn)。從困擾數(shù)億人的肥胖、糖尿病，到發(fā)病率逐年攀升的代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎和高尿酸血癥等，這類疾病正悄無聲息地侵蝕著現(xiàn)代人的健康基石。

當(dāng)前，代謝性疾病的研究已逐漸深入到細(xì)胞信號通路、腸道微生態(tài)、晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)等分子層面�？蒲腥藛T正致力于探索代謝網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，尋找更精準(zhǔn)的藥物靶點(diǎn)。作為科研的必要工具，實(shí)驗(yàn)動物模型可以模擬肥胖、糖尿病等代謝類疾病的發(fā)生發(fā)展，對于代謝類疾病的機(jī)理研究、開發(fā)相關(guān)治療藥物等具有重要意義。

南模生物代謝與心血管平臺匯聚多位資深專家，依托豐富的經(jīng)典代謝模型儲備與深厚的模型開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，致力于為您提供涵蓋成品模型選用、定制化模型構(gòu)建及藥理藥效評價(jià)等一站式服務(wù)。部分模型如下：

01 肥胖/糖尿病
肥胖是一種由脂肪過量沉積引起的慢性復(fù)雜疾病，通常與多種健康風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，如糖尿病、心血管疾病等。動物模型可以模擬肥胖、糖尿病等疾病的發(fā)生發(fā)展，對于肥胖和糖尿病的機(jī)理研究、相關(guān)治療藥物的開發(fā)具有重要意義。

· C57BL/6 DIO小鼠模型

圖1. HFD誘導(dǎo)的C57BL/6 DIO小鼠的體重及GTT檢測。A. HFD喂養(yǎng)后，小鼠體重相較對照組明顯增加；B. DIO小鼠出現(xiàn)明顯的糖耐量異常；C. 肝臟HE染色；D. 血脂四項(xiàng)檢測。

圖2. Semaglutide對HFD誘導(dǎo)的C57BL/6 DIO小鼠模型的影響。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠空腹血糖及糖耐量檢測出現(xiàn)明顯的糖耐量異常；C. 小鼠血脂四項(xiàng)檢測；D. 小鼠體成分檢測；E. 小鼠肝臟HE染色及油紅染色評分。結(jié)果表明，Semaglutide可顯著降低DIO小鼠的體重及脂肪含量，改善血脂四項(xiàng)水平、糖耐量、空腹血糖等。

圖3. 在HFD誘導(dǎo)的DIO小鼠模型上聯(lián)合使用Semaglutide與Bimagrumab的藥效檢測。A-B. 聯(lián)合給藥后DIO小鼠體重、攝食量降低；C-D. 聯(lián)合給藥后，DIO小鼠脂肪組織重量顯著降低，相較單獨(dú)使用Semaglutide組，聯(lián)合給藥組小鼠的肌肉比例有回升，逆轉(zhuǎn)了Semaglutide減肌的副作用。E. 小鼠肝臟、腹股溝白色脂肪組織、附睪白色脂肪組織、腸系膜白色脂肪組織、棕色脂肪組織、心臟、腓腸肌、比目魚肌、脛骨前肌的相對重量。

· Lep-KO（ob/ob）小鼠模型

圖4. Lep-KO小鼠的驗(yàn)證。A. 小鼠體重變化；B. Lep-KO小鼠血糖變化；C. Lep-KO小鼠的胰島素水平（20周齡）; D. Lep-KO小鼠表現(xiàn)出明顯的糖耐量異常（雌性，6周齡）；E. Lep-KO小鼠皮下脂肪組織的H&E染色：Lep-KO小鼠脂肪細(xì)胞體積更大；F. Lep-KO小鼠胰腺的代表性圖片：Lep-KO小鼠胰腺有炎性細(xì)胞浸潤。

· INHBE人源化DIO小鼠模型

圖5. HFD誘導(dǎo)的INHBE人源化DIO小鼠（HO）的指標(biāo)結(jié)果。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠體成分比值；C. 小鼠血脂四項(xiàng)檢測；D. 小鼠胰島素水平、空腹血糖；E. 小鼠糖耐量檢測。結(jié)果表明，HFD誘導(dǎo)的INHBE人源化DIO小鼠體重及脂肪含量增加、代謝異常。

圖6. HFD誘導(dǎo)的INHBE人源化DIO小鼠（HO）模型的siRNA藥物藥效檢測。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠攝食量曲線；C. 小鼠糖耐量檢測；D. 小鼠心臟、肝臟、腓腸肌、比目魚肌、脛骨前肌、腹股溝白色脂肪組織、附睪白色脂肪組織、棕色脂肪組織的相對重量。E. 小鼠肝臟內(nèi)人源INHBE的mRNA水平。

02 代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎（MASH）
MASH是由營養(yǎng)過剩引起的肝脂肪變性和慢性炎癥導(dǎo)致的肝臟代謝性疾病。動物模型可以為更好地理解MASH及后續(xù)疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供幫助，還可用于新治療策略的開發(fā)和驗(yàn)證。

· GAN飲食誘導(dǎo)的MASH小鼠模型

圖7. GAN飲食誘導(dǎo)（40% fat + 20% fructose in calorie + 2% cholesterol (g/g) for 20 weeks）C57BL/6小鼠MASH模型構(gòu)建。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠肝體積比變化情況；C. GAN造模后小鼠各項(xiàng)血生化指標(biāo)檢測。

圖8. 司美格魯肽（Semaglutide, s.c., QD, 30 days）使GAN誘導(dǎo)的MASH小鼠癥狀顯著改善。A. 小鼠體重曲線； B. 小鼠肝體比變化情況；C. 小鼠各項(xiàng)血生化指標(biāo)；D. 小鼠肝臟切片染色（上：Masson染色；下：HE染色）；E. 小鼠肝臟膠原沉積分?jǐn)?shù)；F. 小鼠肝臟NAS分?jǐn)?shù)。

· HFD+CCl₄ 誘導(dǎo)的MASH小鼠模型

圖9. HFD+CCl₄誘導(dǎo)（60% high fat diet for 8-10weeks + 10% CCl₄）C57BL/6小鼠MASH模型構(gòu)建。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠體重變化情況。

圖10. OCA給藥30天后，HFD+CCl₄ 誘導(dǎo)的MASH小鼠肝炎癥狀有顯著的改善。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠體重變化率；C. 小鼠各項(xiàng)血生化指標(biāo)；D. 肝臟切片染色 (左：Massion染色；右：HE染色)；E. 膠原沉積分?jǐn)?shù)；F. 肝臟NAS分?jǐn)?shù)。

03 動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化是一種以脂質(zhì)代謝紊亂為特征的慢性炎癥性血管疾病。動物模型為深入探究動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理、藥物篩選以及評估藥物療效提供了強(qiáng)有力的幫助。

· Ldlr-KO/ApoE-KO小鼠模型
（1）正常飲食（Chow）

圖11. 普通飲食條件下Ldlr-KO/ApoE-KO雄性小鼠的表型。 A. 小鼠體重曲線； B. 小鼠血脂四項(xiàng)； C. 主動脈瓣Masson染色； D. 主動脈瓣及主動脈油紅O染色。

圖12. 普通飲食條件下Ldlr-KO/ApoE-KO雌性小鼠的表型。 A. 小鼠體重曲線； B. 小鼠血脂四項(xiàng)； C. 主動脈瓣Masson染色； D. 主動脈瓣及主動脈油紅O染色。

（2）特殊飲食（40kcal% Fat, 1.25% Cholesterol）

圖13. 特殊誘導(dǎo)飲食條件下Ldlr-KO/ApoE-KO雄性小鼠的表型。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠血脂四項(xiàng)；C. 主動脈瓣油紅O染色；D. 主動脈瓣及主動脈油紅O染色。

圖14. 特殊誘導(dǎo)飲食條件下Ldlr-KO/ApoE-KO雌性小鼠的表型。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠血脂四項(xiàng)；C. 主動脈瓣油紅O染色；D. 主動脈瓣及主動脈油紅O染色。

04 高尿酸血癥
尿酸氧化酶（UOX）基因編碼的尿酸酶在嘌呤的代謝及高尿酸血癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。小鼠模型可模擬人類疾病表型，幫助深入探究高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)理、篩選藥物以及藥物療效評估。

· Uox-KO小鼠模型

圖15. Uox-KO小鼠腎臟組織學(xué)染色分析及藥效檢測。 A. Uox-KO雄性小鼠腎臟顯示顯著的腎小管萎縮（灰色箭頭），其特征為體積縮小和嗜酸性細(xì)胞質(zhì)減少。間質(zhì)區(qū)域呈現(xiàn)明顯的結(jié)締組織增生（綠色箭頭），并伴有大量淋巴細(xì)胞（橙色箭頭）和巨噬細(xì)胞（白色箭頭）浸潤，偶見壞死細(xì)胞碎片（棕色箭頭）；B. 小鼠體重曲線；C. 別嘌醇對血清尿酸水平的影響。給予Uox-KO雄性小鼠別嘌醇（100mg/kg）處理后，小鼠的血清尿酸水平顯著降低；D. 腎功能評估。Uox-KO雄性小鼠的腎功能與C57BL/6小鼠相比無顯著差異。

· Uox-Flox/Alb-Cre小鼠模型

圖16. Uox-Flox/Alb-Cre小鼠藥效檢測。A. 小鼠體重曲線；B. 別嘌醇對小鼠血清尿酸水平的影響。給予Uox-Flox/Alb-Cre雄性小鼠進(jìn)行別嘌醇（100mg/kg）處理后，小鼠的血清尿酸水平顯著降低；C. 腎功能評估。Uox-Flox/Alb-Cre雄性小鼠的腎功能與C57BL/6小鼠相比無顯著差異。

05 苯丙酮尿癥
苯丙酮尿癥是一種常染色體隱性遺傳罕見病，是由苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因的致病性變異引起的先天性苯丙氨酸（Phe）代謝異常。動物模型可用于相應(yīng)的機(jī)制研究，挖掘更多潛在的罕見病創(chuàng)新治療方案。

· Pah-KO小鼠模型

圖17. Pah-KO小鼠的基礎(chǔ)表型檢測。A. 小鼠外形特征。Pah-KO小鼠毛發(fā)顏色更淺；B. 小鼠體重分析；C. 小鼠腦重分析顯示。Pah-KO小鼠的腦重量顯著降低；D. Pah-KO小鼠血生化檢測； E. 爬桿實(shí)驗(yàn)檢測小鼠運(yùn)動能力。Pah-KO組小鼠在爬桿上轉(zhuǎn)身以及從桿上爬下所需的時(shí)間均顯著延長，表明Pah-KO組小鼠表現(xiàn)出運(yùn)動能力受損；F. 曠場實(shí)驗(yàn)檢測小鼠運(yùn)動能力及焦慮水平。Pah-KO組小鼠總運(yùn)動距離、在中心運(yùn)動距離顯著降低，站立時(shí)長更短，表現(xiàn)出更低的運(yùn)動水平與更高的焦慮水平。

注：Pah基因敲除純合子小鼠在出生三周后，平均有15%的概率死亡。

· Pah-R408W小鼠模型

圖18. Pah-R408W突變小鼠的基礎(chǔ)表型檢測。 A. 小鼠外形特征。Pah-R408W小鼠毛發(fā)顏色更淺；B. 小鼠體重分析；C. 小鼠腦重分析顯示。Pah-R408W小鼠的腦重量顯著降低；D. Pah-R408W檢測小鼠血生化；E. 轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)與爬桿實(shí)驗(yàn)檢測小鼠運(yùn)動能力。Pah-R408W組小鼠從轉(zhuǎn)棒上跌落的潛伏期更短，在爬桿上轉(zhuǎn)身以及從桿上爬下所需的時(shí)間均顯著延長，表明Pah-R408W組小鼠表現(xiàn)出運(yùn)動能力受損。

南模生物成品模型資源庫還擁有品類齊全的代謝類靶點(diǎn)基因人源化修飾模型，可廣泛應(yīng)用于各類代謝性疾病的基礎(chǔ)研究與藥物研發(fā)，詳細(xì)模型信息詳見下表：

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產(chǎn)品解決方案。