TNF-α與自身免疫性疾病的關聯(lián)及相關小鼠模型的介紹

腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是一種關鍵的促炎細胞因子，具有廣泛的生物學功能。它在免疫調節(jié)、炎癥反應、細胞凋亡及組織穩(wěn)態(tài)維持等生理與病理過程中發(fā)揮著核心作用。TNF-α主要由活化的巨噬細胞、單核細胞、T細胞和NK細胞等免疫細胞產生，某些非免疫細胞（如成纖維細胞）也可分泌。

在正常的免疫應答中，TNF-α通過協(xié)調其他細胞因子的產生、調節(jié)細胞存活與死亡，來參與炎癥防御并維持內環(huán)境平衡。然而，其過度的或持續(xù)的產生會導致慢性炎癥，并驅動多種自身免疫性疾�。ㄈ珙愶L濕關節(jié)炎、炎癥性腸�。┑牟±磉M程。因此，靶向抑制TNF-α已成為治療自身免疫性疾病的重要策略。其作用機制主要包括：中和游離的TNF-α，阻止其與受體結合；誘導產生TNF-α的免疫細胞凋亡；以及下調其他促炎細胞因子的產生。

在分子機制上，TNF-α通過結合兩種不同的細胞表面受體TNFR1和TNFR2來傳導信號。可溶性與膜結合型TNF-α與TNFR1結合后，主要通過招募TRADD、TRAF2等銜接蛋白，激活三條下游通路：NF-κB通路、MAPK通路（如JNK、p38）以及 caspase介導的凋亡通路。而膜結合型TNF-α與TNFR2結合，則傾向于激活PI3K/Akt等促進細胞存活與增殖的信號，并能調節(jié)血管生成（如通過VEGF途徑），同時對TNFR1介導的NF-κB信號起到一定的調控作用。
 

TNF-α與自身免疫性疾病
TNF-α在多種免疫介導的疾病中扮演著核心角色，它通過激活NF-κB、MAPK（如ERK）等關鍵信號通路，驅動慢性炎癥，從而促進克羅恩病（CD）、類風濕關節(jié)炎（RA）及銀屑病關節(jié)炎（PsA）等自身免疫性疾病的發(fā)生與進展。因此，阻斷TNF-α能有效抑制下游炎癥反應，成為控制上述疾病癥狀的重要治療策略。

艾伯維開發(fā)的全球第一個上市的全人源化TNF-α單克隆抗體阿達木單抗（商品名：Humira），上市以來，其長期占據(jù)全球藥品銷售額榜首。隨著核心專利到期及生物類似藥陸續(xù)進入市場，2024年阿達木單抗銷售額下滑。盡管如此，以TNF-α為靶點的治療藥物整體市場價值依然顯著。

目前，市場上已經有多種TNF/TNFR在研藥物，藥物類型涵蓋單抗、雙抗、ADC融合蛋白等，主要針對類風濕關節(jié)炎（RA）、銀屑病等多種自免類疾病。

表1. 部分靶向TNFα靶點藥物研發(fā)進展

圖2. 通過ELISA檢測血漿中人TNFa和鼠TNFa蛋白的表達。
 

圖4.英夫利昔單抗在hTNFα-Tg類風濕關節(jié)炎小鼠模型中的體內藥效研究。該研究自小鼠8周齡起，每周通過腹腔注射給予英夫利昔單抗。（A）hTNFα-Tg類風濕關節(jié)炎小鼠模型的臨床評分和（B）足爪厚度（n=6）。
 

圖5.英夫利昔單抗在hTNFα-Tg類風濕關節(jié)炎小鼠模型中的體內藥效研究。hTNFα-Tg類風濕關節(jié)炎小鼠模型各組踝關節(jié)的代表性三維圖像。

Reference：
[1] Jang DI, Lee AH, Shin HY, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2719. Published 2021 Mar 8. doi:10.3390/ijms22052719

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