調(diào)控心血管穩(wěn)態(tài)的重要靶點(diǎn)NPR1的結(jié)構(gòu)、生理功能及應(yīng)用
NPR1（Natriuretic Peptide Receptor 1），即利鈉肽受體1，也叫NPR-A，是一種鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，廣泛存在于腎臟、血管等組織中。NPR1作為心臟激素ANP和BNP的內(nèi)源性受體，通過(guò)激活cGMP信號(hào)通路介導(dǎo)血管舒張、利尿排鈉和血壓降低等功能。NPR1是心血管穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)控因子，臨床上已成為心力衰竭等疾病的重要藥物靶點(diǎn)。
一、NPR1結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
NPR1的結(jié)構(gòu)具有典型的受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶特征：
當(dāng)NPR1與其配體結(jié)合時(shí)，誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，催化GTP生成第二信使cGMP，激活cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）等下游信號(hào)分子。這一信號(hào)通路是NPR1調(diào)控心血管功能的核心機(jī)制。
二、NPR1生理功能
NPR1通過(guò)與其內(nèi)源性配體（ANP/BNP）結(jié)合，參與多種生理過(guò)程的調(diào)控（如下圖）。
NPR1在維持心血管穩(wěn)態(tài)和抑制病理重塑中發(fā)揮核心作用：
1.維持血壓與血容量穩(wěn)態(tài)：
降壓作用：通過(guò)激活NPR1，ANP和BNP能夠介導(dǎo)血管舒張、增加血管內(nèi)皮通透性以降低循環(huán)血容量，從而發(fā)揮慢性抗高血壓效應(yīng)。
利尿排鈉：在血容量擴(kuò)張時(shí)（如生理鹽水負(fù)荷），NPR1信號(hào)是啟動(dòng)急性利尿反應(yīng)、排出多余體液的關(guān)鍵。
2.直接抑制心臟重塑：
抗心肌肥大：NPR1信號(hào)可以不依賴于血壓控制，直接抑制心肌細(xì)胞肥大。這種作用部分通過(guò)拮抗血管緊張素II 1A型受體（AT1aR）信號(hào)實(shí)現(xiàn)。
抗心肌纖維化：BNP主要通過(guò)NPR1發(fā)揮抗纖維化作用，抑制心室在壓力負(fù)荷下的過(guò)度重構(gòu)。
分子機(jī)制：NPR1通過(guò)其第二信使cGMP及其下游通路，抑制促心肌肥大的信號(hào)通路，包括抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的激活，以及直接抑制TRPC6通道，從而阻斷下游的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-NFAT肥大信號(hào)通路。
3.系統(tǒng)性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：
拮抗神經(jīng)激素系統(tǒng)：NPR1信號(hào)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的功能性拮抗劑，能夠抑制腎素分泌和醛固酮產(chǎn)生。同時(shí)，它也能抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的過(guò)度激活，并可能抑制加壓素（抗利尿激素）的信號(hào)傳遞。
三、NPR1相關(guān)疾病
高血壓：NPR1功能缺失會(huì)導(dǎo)致鹽敏感性高血壓。
心力衰竭：在心力衰竭中，NPR1信號(hào)往往因配體生物利用度降低、受體敏感性下降以及RAAS/SNS過(guò)度激活的對(duì)抗作用而減弱，導(dǎo)致其無(wú)法有效抑制心臟重構(gòu)。
心肌梗死：NPR1信號(hào)在心肌梗死的急性期和慢性期均具有保護(hù)作用，其缺失會(huì)因急性心衰導(dǎo)致死亡率增加，并加重慢性期的心室擴(kuò)張和纖維化。
非缺血性心肌�。�內(nèi)源性ANP/BNP通過(guò)NPR1在非缺血性心肌病中起保護(hù)作用，防止病理性重塑的進(jìn)展和死亡。
基于上述功能與疾病，NPR1已成為心血管藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
四、NPR1相關(guān)藥物研發(fā)
重組利鈉肽類藥物：
REGN5381（激動(dòng)劑抗體）：
REGN5381是一種由再生元公司開(kāi)發(fā)的全人源單克隆抗體，作為NPR1激動(dòng)劑，它通過(guò)結(jié)合受體胞外域誘導(dǎo)活性構(gòu)象，在有無(wú)內(nèi)源性配體的情況下均可直接激活NPR1（如下圖）。與半衰期僅數(shù)分鐘的肽類藥物不同，該抗體可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效NPR1激活，目前正在心力衰竭（包括HFpEF和HFrEF）、慢性腎病和高血壓等領(lǐng)域開(kāi)展臨床試驗(yàn)。其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)優(yōu)先作用于靜脈血管床，可降低收縮壓和靜脈壓，但無(wú)明顯利尿排鈉作用，為心血管疾病的靶向治療提供了新選擇。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
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上海格寧生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技園，專業(yè)提供生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)，服務(wù)內(nèi)容涵蓋小分子和大分子藥物研發(fā)早期階段的多個(gè)方面，包括功能細(xì)胞株、藥物篩選、高通量篩選、選擇性和安全性評(píng)價(jià)、體外模型開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證、藥物作用機(jī)理等。格寧生物不斷自主開(kāi)發(fā)新的藥物靶點(diǎn)細(xì)胞株（如GPCR, Ion Channel）及各種藥物篩選模型，全力打造篩選模型豐富、實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)果可信的藥物篩選平臺(tái)，為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供優(yōu)質(zhì)高效的技術(shù)服務(wù)。
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地址：上海市閔行區(qū)聯(lián)航路1188號(hào)24號(hào)樓4層
一、NPR1結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
NPR1的結(jié)構(gòu)具有典型的受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶特征：
- 胞外配體結(jié)合域：識(shí)別并結(jié)合ANP和BNP
- 單次跨膜域：連接胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)域
- 胞內(nèi)區(qū)域：包含蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域和鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域
當(dāng)NPR1與其配體結(jié)合時(shí)，誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，催化GTP生成第二信使cGMP，激活cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）等下游信號(hào)分子。這一信號(hào)通路是NPR1調(diào)控心血管功能的核心機(jī)制。
二、NPR1生理功能
NPR1通過(guò)與其內(nèi)源性配體（ANP/BNP）結(jié)合，參與多種生理過(guò)程的調(diào)控（如下圖）。
NPR1在維持心血管穩(wěn)態(tài)和抑制病理重塑中發(fā)揮核心作用：
1.維持血壓與血容量穩(wěn)態(tài)：
降壓作用：通過(guò)激活NPR1，ANP和BNP能夠介導(dǎo)血管舒張、增加血管內(nèi)皮通透性以降低循環(huán)血容量，從而發(fā)揮慢性抗高血壓效應(yīng)。
利尿排鈉：在血容量擴(kuò)張時(shí)（如生理鹽水負(fù)荷），NPR1信號(hào)是啟動(dòng)急性利尿反應(yīng)、排出多余體液的關(guān)鍵。
2.直接抑制心臟重塑：
抗心肌肥大：NPR1信號(hào)可以不依賴于血壓控制，直接抑制心肌細(xì)胞肥大。這種作用部分通過(guò)拮抗血管緊張素II 1A型受體（AT1aR）信號(hào)實(shí)現(xiàn)。
抗心肌纖維化：BNP主要通過(guò)NPR1發(fā)揮抗纖維化作用，抑制心室在壓力負(fù)荷下的過(guò)度重構(gòu)。
分子機(jī)制：NPR1通過(guò)其第二信使cGMP及其下游通路，抑制促心肌肥大的信號(hào)通路，包括抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的激活，以及直接抑制TRPC6通道，從而阻斷下游的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-NFAT肥大信號(hào)通路。
3.系統(tǒng)性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：
拮抗神經(jīng)激素系統(tǒng)：NPR1信號(hào)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的功能性拮抗劑，能夠抑制腎素分泌和醛固酮產(chǎn)生。同時(shí)，它也能抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的過(guò)度激活，并可能抑制加壓素（抗利尿激素）的信號(hào)傳遞。
三、NPR1相關(guān)疾病
高血壓：NPR1功能缺失會(huì)導(dǎo)致鹽敏感性高血壓。
心力衰竭：在心力衰竭中，NPR1信號(hào)往往因配體生物利用度降低、受體敏感性下降以及RAAS/SNS過(guò)度激活的對(duì)抗作用而減弱，導(dǎo)致其無(wú)法有效抑制心臟重構(gòu)。
心肌梗死：NPR1信號(hào)在心肌梗死的急性期和慢性期均具有保護(hù)作用，其缺失會(huì)因急性心衰導(dǎo)致死亡率增加，并加重慢性期的心室擴(kuò)張和纖維化。
非缺血性心肌�。�內(nèi)源性ANP/BNP通過(guò)NPR1在非缺血性心肌病中起保護(hù)作用，防止病理性重塑的進(jìn)展和死亡。
基于上述功能與疾病，NPR1已成為心血管藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
四、NPR1相關(guān)藥物研發(fā)
重組利鈉肽類藥物：
- 卡培立肽（重組ANP）：在日本獲批用于心力衰竭治療
- 奈西立肽（重組BNP）：曾在美國(guó)上市，后因市場(chǎng)原因撤市
- 沙庫(kù)巴曲/纈沙坦（ARNI）：雙重作用機(jī)制（如下圖），通過(guò)抑制腦啡肽酶間接激活利鈉肽通路，2015年獲批用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭，2021年擴(kuò)展至射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。
REGN5381（激動(dòng)劑抗體）：
REGN5381是一種由再生元公司開(kāi)發(fā)的全人源單克隆抗體，作為NPR1激動(dòng)劑，它通過(guò)結(jié)合受體胞外域誘導(dǎo)活性構(gòu)象，在有無(wú)內(nèi)源性配體的情況下均可直接激活NPR1（如下圖）。與半衰期僅數(shù)分鐘的肽類藥物不同，該抗體可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效NPR1激活，目前正在心力衰竭（包括HFpEF和HFrEF）、慢性腎病和高血壓等領(lǐng)域開(kāi)展臨床試驗(yàn)。其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)優(yōu)先作用于靜脈血管床，可降低收縮壓和靜脈壓，但無(wú)明顯利尿排鈉作用，為心血管疾病的靶向治療提供了新選擇。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
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參考文獻(xiàn)
- Goetze JP, Bruneau BG, Ramos HR, Ogawa T, de Bold MK, de Bold AJ. Cardiac natriuretic peptides. Nat Rev Cardiol. 2020 Nov;17(11):698-717. doi: 10.1038/s41569-020-0381-0. Epub 2020 May 22. PMID: 32444692.
- Kuwahara K. The natriuretic peptide system in heart failure: Diagnostic and therapeutic implications. Pharmacol Ther. 2021 Nov;227:107863. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107863. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33894277.
- Bekele AT. Natriuretic Peptide Receptors (NPRs) as a Potential Target for the Treatment of Heart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2023 Oct;20(5):429-440. doi: 10.1007/s11897-023-00628-8. Epub 2023 Sep 15. PMID: 37710133.
標(biāo)簽：
NPR1
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