IF 11.7：阜外醫(yī)院聶宇團隊揭示PTMA調(diào)控心肌細胞增殖和心臟修復(fù)

研究背景
成年哺乳動物心臟由于心肌細胞增殖能力低而再生能力有限，心肌梗死（MI）后心臟不能充分自我修復(fù)，胚胎心肌細胞具有強大的增殖潛力，因此識別促進胚胎心肌細胞增殖的關(guān)鍵分子可以解開促進成人心臟再生的關(guān)鍵靶點。2025年5月23日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院聶宇團隊在Science Advances (IF 11.7)上發(fā)表文章“PTMA controls cardiomyocyte proliferation and cardiacrepair by enhancing STAT3 acetylation”，證實PTMA是心臟再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并表明有可能成為缺血性心肌損傷治療靶點。

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體內(nèi)病毒產(chǎn)品:AAV9-cTNT-Ptma、AAV9-cTNT-Luciferase
體外病毒產(chǎn)品:Ad-CMV-Ptma、 Ad-CMV-Luciferase

結(jié)果展示
1. PTMA促進心肌細胞增殖
作者首先確定了PTMA是驅(qū)動胚胎心臟心肌細胞周期重新進入的核心因素，為了研究PTMA過表達是否會誘導(dǎo)出生后早期心肌細胞的增殖，使用AAV9-cTnT-Ptma（維真生物提供）感染P1野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)PTMA過表達增加了EdU、pH3、Aurora B陽性心肌細胞比例，以及有絲分裂的心肌細胞的數(shù)量。表明PTMA過表達有效地促進了出生后早期心肌細胞周期的重新進入。作者進一步研究PTMA是否足能促進成人心肌細胞增殖，通過心肌內(nèi)注射AAV9-Ptma使PTMA在成人心臟中過表達，免疫染色顯示PTMA過表達導(dǎo)致成年心肌細胞DNA合成、有絲分裂和胞質(zhì)分裂顯著增加，證明PTMA促進成年小鼠中心肌細胞增殖。進一步研究發(fā)現(xiàn)Ptma是維持小鼠心肌細胞增殖和新生心臟再生所必需的。

2. PTMA過表達延長心臟再生窗口
為了確定PTMA是否能促進心臟再生，作者使用AAV9-Ptma感染P1小鼠，并在P8進行MI，發(fā)現(xiàn)PTMA過表達顯著增加了經(jīng)歷DNA合成和有絲分裂的心肌細胞數(shù)量，以及Aurora B+心肌細胞的比例，WGA染色顯示心肌細胞大小減小，表明PTMA過表達有效地促進心肌梗死損傷后心肌細胞的細胞周期重入。此外PTMA過表達顯著改善了心肌功能，Sirius red 和 Fast green共染色顯示PTMA過表達顯著減小了梗死區(qū)域的大小。這些發(fā)現(xiàn)表明PTMA延長了MI損傷后的心臟再生窗口。

3. PTMA增強心臟再生和修復(fù)
為了評估PTMA作為MI的治療靶點的潛力，作者在成年小鼠中誘導(dǎo)MI并通過心肌內(nèi)注射遞送AAV9-Ptma，發(fā)現(xiàn)PTMA過表達改善了梗死后56天的心臟形態(tài)，提高了成年小鼠MI后的存活率，并減輕了病理性心臟重塑。然后作者研究了PTMA過表達是否誘導(dǎo)成年MI心臟的心肌細胞增殖，發(fā)現(xiàn)PTMA過表達導(dǎo)致心肌細胞體積減小，DNA合成以及心肌細胞有絲分裂和胞質(zhì)分裂增加，此外PTMA過表達的心臟表現(xiàn)出心肌細胞總數(shù)的顯著升高。這些證實了PTMA在響應(yīng)MI促進成年心肌細胞增殖中的作用，表明PTMA通過促進成人心臟中的心肌細胞增殖而有助于增強心臟修復(fù)。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)PTMA主要通過阻斷MBD 3/HDAC1 NuRD復(fù)合物的脫乙�；�功能來增強心肌細胞增殖，這導(dǎo)致STAT3乙�；�水平提高，進而促進了細胞增殖和存活的基因的活化。

實驗結(jié)論
本研究證明Ptma是一個核心保守基因，可以驅(qū)動小鼠和大鼠的原代心肌細胞以及人類誘導(dǎo)的多能干細胞的增殖。在機制上PTMA通過與MBD3相互作用促進心肌細胞增殖，其抑制MBD3/HDAC 1 NuRD復(fù)合物的脫乙�；�功能，從而促進STAT3的乙�；�和磷酸化激活。表明PTMA可以作為一個有前途的治療靶點，用于增強成人心臟修復(fù)，為缺血性心臟病患者開辟了一條突破性的治療途徑。