Science新文分享：體內(nèi)制備CART用于癌癥和自免免疫病的優(yōu)勢(shì)

文章來(lái)源公眾號(hào)：Of Studies 作者：Of Studies

上個(gè)月底Science上線了一篇體內(nèi)制備CAR-T的文章，第一單位就是6月底剛剛被艾伯維（AbbVie）以高達(dá)21億美元現(xiàn)金對(duì)價(jià)收購(gòu)的Capstan Therapeutics，在前面分享過(guò)這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在2022年發(fā)的一篇Science，CD5靶向的LNP體內(nèi)生成CART細(xì)胞治療心肌纖維化，團(tuán)隊(duì)里面有CAR-T大牛Carl H. June，2023年諾獎(jiǎng)獲得者Drew Weissman等，把這篇新的文章再分享給大家：

新型離子化脂質(zhì)Lipid L829：顯著減少肝臟脫靶遞送，快速代謝，毒性更低。
CD8+ T細(xì)胞靶向：通過(guò)抗CD8抗體修飾LNP，精準(zhǔn)遞送mRNA至CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（避免CD4+細(xì)胞引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴）。

優(yōu)化CAR（抗CD19）mRNA的UTR和密碼子，使表達(dá)效率提升10倍，功能更強(qiáng)（細(xì)胞毒性、增殖、細(xì)胞因子釋放）。

A:tLNP由五類脂質(zhì)構(gòu)成，表面偶聯(lián)抗體（靶向配體），內(nèi)包mRNA。

B:Benchmark LNP，強(qiáng)熒光信號(hào)在肝和脾，表明肝脫靶嚴(yán)重。L829-tLNP信號(hào)集中在脾臟，肝臟脫靶明顯降低。表明L829減少了肝非特異攝取，提高了靶向遞送效率。

C:L829在肝中清除更快，24小時(shí)基本排出；Benchmark脂質(zhì)仍持續(xù)存在。表明L829具有更好的代謝與安全性特征。

D:L829組炎癥標(biāo)志物水平明顯低于Benchmark組，說(shuō)明L829誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)更低，更安全。

E:L829組比Benchmark組表現(xiàn)出更低的肝酶升高，說(shuō)明L829在非人靈長(zhǎng)類（猴）中也表現(xiàn)出更好肝安全性。

F:比較CD5-LNP與 CD8-LNP，CD8-LNP高度集中在CD8+T細(xì)胞，幾乎無(wú)在其他細(xì)胞類型。CD5-LNP分布更廣，部分表達(dá)在CD4+T、B細(xì)胞、單核細(xì)胞中。說(shuō)明CD8-LNP具有更強(qiáng)的靶向特異性。

CD5 抗體修飾的 tLNP 會(huì)有更大比例脫靶到非效應(yīng)細(xì)胞，而 CD8能夠更精準(zhǔn)地定位到 CD8⁺ T 細(xì)胞。

G:在人源化小鼠模型中，CD8-LNP成功將mRNA遞送至人源CD8⁺ T細(xì)胞，CD4表達(dá)極低。

小結(jié)
tLNP能夠避免傳統(tǒng)CAR-T的淋巴清除毒性，擺脫專業(yè)化CAR-T中心限制，適用于大規(guī)模自身免疫病群體（全球約10%人口）；mRNA瞬時(shí)表達(dá)，避免病毒載體導(dǎo)致的長(zhǎng)期B細(xì)胞缺失或繼發(fā)惡性腫瘤；未來(lái)需探索長(zhǎng)期重復(fù)給藥安全性、推進(jìn)自身免疫�。ㄈ缋钳彛┖虰細(xì)胞惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。