空間多組學(xué)技術(shù)揭示造釉細胞型顱咽管瘤的代謝重塑與自噬激活

編者按：

造釉細胞型顱咽管瘤（ACP）是位于鞍內(nèi)或鞍上區(qū)的罕見顱內(nèi)腫瘤，具有手術(shù)困難及嚴重術(shù)后并發(fā)癥、高復(fù)發(fā)率等特點，迫切需要進一步研究ACP發(fā)展和復(fù)發(fā)的潛在機制，識別更多潛在的治療靶點。

2025年12月21日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所（第一完成單位）與首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院聯(lián)合，在Advanced Science發(fā)表的一項研究“Spatially Resolved Multiomics Reveals Metabolic Remodeling and Autophagy Activation in Adamantinomatous Craniopharyngiomas”，通過整合空間分辨多組學(xué)，包括單細胞空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和空間分辨代謝組學(xué)，并輔以常規(guī)代謝組學(xué)（非靶向/靶向），剖析ACP的分子與代謝結(jié)構(gòu)，解讀其進展和復(fù)發(fā)機制，并為ACP治療提供了治療靶點和策略。

本研究中單細胞分辨率空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)CosMx SMI檢測及分析工作由SBC負責(zé)。

1、文章詳情 

文章題目：Spatially Resolved Multiomics Reveals Metabolic Remodeling and Autophagy Activation in Adamantinomatous Craniopharyngiomas

中文題目：空間多組學(xué)技術(shù)揭示造釉細胞型顱咽管瘤的代謝重塑與自噬激活

作者：Dongting Chen, Yahui Gao, Yulin Wang, Ting Lei, Zheng Qu, Yuhan An, Jiaxu Fu, Xin Li, Fangjun Liu, Yan Li

發(fā)表時間：2025.12

期刊名稱：Advanced Science

研究樣本：20例ACP患者腫瘤樣本（10例原發(fā)、10例復(fù)發(fā)，部分配對）、ACP囊液及配對血漿

組學(xué)技術(shù)：CosMx SMI、AFADESI-MSI、代謝組（靶向、非靶）、mIHC、WB

2、技術(shù)路線

3、研究內(nèi)容 

1.ACP腫瘤異質(zhì)性和轉(zhuǎn)錄特征

CosMx SMI基于單細胞分辨率和空間信息的整合，能夠更準(zhǔn)確、更精確地理解ACP的轉(zhuǎn)錄特征。10例樣本共檢測出29萬細胞，初步被注釋為上皮、內(nèi)皮、腫瘤相關(guān)成纖維細胞、成纖維細胞、星形膠質(zhì)細胞、B細胞、SPPI+巨噬細胞、SPPI-巨噬細胞及紅細胞共9種已知細胞類型，其中上皮占比最高。

各類細胞空間分布與鄰片H&E染色顯示的病理結(jié)構(gòu)高度吻合，并證實了角蛋白結(jié)節(jié)形成過程中的細胞壞死誘導(dǎo)的非特異性炎癥反應(yīng)�；�因空間共表達模塊分析顯示，腫瘤上皮細胞表現(xiàn)出與其他細胞群體不同的空間基因共表達模式，而這些基因集富集到的GO通路符合對應(yīng)細胞群體特征。

2.ACP腫瘤上皮細胞亞群的復(fù)雜性和定位特征

對上皮細胞進行重新聚類分析，共鑒定出10個亞群，其分布與病理結(jié)構(gòu)特征吻合。其中部分亞群即使形態(tài)相似，但都呈現(xiàn)出截然不同的基因表達模式。例如PE_C1_PTGIR簇中基因與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)或炎癥反應(yīng)相關(guān)；PE_C2_FOSB簇中的基因更多與應(yīng)激反應(yīng)、細胞增殖和凋亡調(diào)節(jié)密切相關(guān)；SE+SR_KRT6C簇反映了復(fù)層鱗狀上皮或基底上皮的特征，并與細胞的高動態(tài)性、遷移和修復(fù)功能密切相關(guān)等。這些發(fā)現(xiàn)表明，ACP內(nèi)不同的上皮細胞亞群表現(xiàn)出多樣化的轉(zhuǎn)錄特征，此外，原發(fā)和復(fù)發(fā)病例同樣表現(xiàn)出上皮亞群占比異質(zhì)性。

3.ACP的空間代謝圖譜

多種代謝物在腫瘤與瘤旁組織、原發(fā)與復(fù)發(fā)腫瘤上皮組織之間存在顯著豐度差異，大多數(shù)代謝物在腫瘤組織和復(fù)發(fā)腫瘤上皮組織中呈增加趨勢，并表現(xiàn)出高度異質(zhì)性的空間特征，這些代謝物可能在腫瘤進展和復(fù)發(fā)中扮演著不可或缺的角色。與瘤旁相比，磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇-胺（PE）在腫瘤組織中顯著上調(diào)，其合成通路中的關(guān)鍵基因同樣具有相同的變化趨勢。這表明由特定腫瘤上皮亞群主導(dǎo)的PC、PE合成激活在ACP中可能起著重要作用。

膽堿/乙醇-胺攝取的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白SLC44A1和SLC5A7在腫瘤上皮細胞和復(fù)發(fā)腫瘤上皮細胞中均顯著上調(diào)，揭示了ACP腫瘤細胞通過增加膽堿和乙醇-胺的攝取來滿足PC和PE合成的需求。ACP患者囊液和血漿的靶向、非靶代謝組檢測結(jié)果表明，膽堿在囊液中顯著富集，而作為膽堿的氧化代謝產(chǎn)物甜菜堿和lysoPC（可進一步水解成膽堿）的含量則在囊液中下調(diào)。說明ACP腫瘤細胞從囊液中持續(xù)攝取膽堿以維持PC的合成。

4.ACP腫瘤區(qū)域和復(fù)發(fā)腫瘤上皮組織中自噬通路激活

自噬是一種保守的細胞降解過程，在腫瘤發(fā)生和癌癥進展中扮演雙重角色。在已形成和轉(zhuǎn)移的腫瘤中，自噬通過回收大分子物質(zhì)產(chǎn)生能量和維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，支持癌細胞在代謝應(yīng)激下的生存，并促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

多項研究表明PC和PE可以正向調(diào)控自噬過程。GSVA評分結(jié)果表明自噬相關(guān)通路在不同腫瘤上皮細胞亞群、復(fù)發(fā)腫瘤上皮細胞中均有不同程度的上調(diào)。mIHC結(jié)果中自噬相關(guān)蛋白Beclin1和GABARAP在腫瘤組織中的表達高于瘤旁組織。

4、文章總結(jié) 

通過多組學(xué)整合分析，本研究系統(tǒng)闡明了ACP的腫瘤異質(zhì)性和腫瘤上皮細胞多樣性；同時，揭示了新發(fā)現(xiàn)的"囊液-腫瘤細胞"代謝偶聯(lián)（介導(dǎo)腫瘤細胞主動攝取膽堿/乙醇-胺）和PC/PE合成通路重塑（介導(dǎo)ACP內(nèi)自噬通路的激活），為開發(fā)新型治療策略提供了一個合理的框架。這些發(fā)現(xiàn)共同為闡明ACP的發(fā)病機制、管理腫瘤復(fù)發(fā)和設(shè)計新型治療策略奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。