Augustine團(tuán)隊(duì)新發(fā)現(xiàn)：心梗背后的三重節(jié)點(diǎn)-心腦軸神經(jīng)免疫調(diào)控環(huán)路

1月27日，美國(guó)加州大學(xué)Augustine團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊發(fā)表了一篇名為“A triple-node heart-brain neuroimmune loop underlying myocardial infarction” 的文章，提到心肌梗死（MI）會(huì)引發(fā)不良心臟事件、免疫反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)激活，但其中的神經(jīng)和神經(jīng)免疫機(jī)制尚未被充分研究。該研究旨在解析一條由迷走感覺(jué)神經(jīng)、下丘腦室旁核和交感頸上神經(jīng)節(jié)構(gòu)成的神經(jīng)免疫通路，明確該通路在心肌梗死中的作用機(jī)制，同時(shí)挖掘潛在的治療靶點(diǎn)。

01、研究目的
1.1 探索心梗神經(jīng)免疫機(jī)制
心肌梗死（MI）會(huì)引發(fā)不良心臟事件、免疫反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)激活，但其中的神經(jīng)和神經(jīng)免疫機(jī)制尚未得到充分研究。該研究旨在系統(tǒng)性地解析MI后心臟與大腦之間的雙向通訊機(jī)制，特別是迷走神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)元（VSNs）在感知心肌損傷和調(diào)節(jié)心室重構(gòu)中的作用。

1.2 鑒定特異性神經(jīng)環(huán)路
研究致力于識(shí)別參與MI反應(yīng)的特定VSN亞型，明確其如何影響心臟自主神經(jīng)平衡、免疫反應(yīng)和腦區(qū)活動(dòng)。通過(guò)整合單細(xì)胞測(cè)序、病毒示蹤和高分辨率成像技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)希望繪制從外周感覺(jué)輸入到中樞整合再到交感神經(jīng)輸出的完整環(huán)路圖譜。

1.3 尋找潛在治療靶點(diǎn)
最終目標(biāo)是建立"心-腦-免疫"三環(huán)路的分子解剖學(xué)基礎(chǔ)，為開(kāi)發(fā)靶向性MI治療策略提供理論依據(jù)，改善心梗后的心臟功能恢復(fù)并降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。

02、研究方法
1.動(dòng)物模型構(gòu)建
選用 C57BL/6J、TRPV1-Cre、AT1aR-Cre 等品系小鼠，通過(guò)結(jié)扎左前降支冠狀動(dòng)脈構(gòu)建心肌梗死模型。設(shè)立假手術(shù)組（Sham）作為對(duì)照，用于排除手術(shù)操作本身對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾。

2.神經(jīng)元靶向操作技術(shù)
消融實(shí)驗(yàn)：向結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)注射樹(shù)脂毒素（RTX），特異性消融表達(dá) TRPV1 的迷走感覺(jué)神經(jīng)元（VSNs）；通過(guò)心包外應(yīng)用 RTX，開(kāi)展心臟局部 TRPV1 神經(jīng)元消融的對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

化學(xué)遺傳學(xué)抑制：向 AT1aR-Cre 小鼠的室旁核（PVN）注射攜帶 hM4Di 的腺相關(guān)病毒，結(jié)合氯氮平 - N - 氧化物（CNO）給藥，實(shí)現(xiàn)對(duì) PVN AT1aR 神經(jīng)元的長(zhǎng)效抑制。

免疫阻斷實(shí)驗(yàn)：向頸上神經(jīng)節(jié)（SCG）注射 IL-1β 中和抗體，阻斷局部 IL-1β 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；同時(shí)向健康小鼠 SCG 注射 IL-1β，驗(yàn)證其對(duì)心臟功能的直接影響。

3.分子與影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)
測(cè)序技術(shù)：運(yùn)用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）分析結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元亞型，通過(guò)單核 RNA 測(cè)序（snRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，解析心肌梗死后心臟不同區(qū)域的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組變化。

成像技術(shù)：借助組織透明化結(jié)合光片顯微鏡技術(shù)，實(shí)現(xiàn)心臟神經(jīng)纖維三維結(jié)構(gòu)的可視化；利用免疫熒光染色、Masson 三色染色和 TTC 染色，分別檢測(cè)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)、心肌纖維化和梗死面積。

功能檢測(cè)技術(shù)：通過(guò)植入式心電記錄儀獲取清醒小鼠心電圖（ECG），采用超聲心動(dòng)圖評(píng)估心臟射血分?jǐn)?shù)、左心室容積等功能指標(biāo)；使用 ELISA 試劑盒檢測(cè)心臟組織中 IL-1β、TNF-α 等炎癥因子的含量。

4.神經(jīng)示蹤技術(shù)
向結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)注射 AAV2-hSyn-DIO-mCherry 病毒，標(biāo)記 TRPV1 陽(yáng)性迷走感覺(jué)神經(jīng)元；向心肌內(nèi)注射霍亂毒素 B（CTB488），逆向示蹤 SCG 向心臟的投射神經(jīng)。

03、研究?jī)?nèi)容
1.心肌梗死誘導(dǎo) TRPV1 迷走感覺(jué)神經(jīng)元激活與心臟神經(jīng)支配增強(qiáng)
scRNA-seq 結(jié)果顯示，結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)中 TRPV1 陽(yáng)性神經(jīng)元與 PIEZO2 陽(yáng)性機(jī)械感覺(jué)神經(jīng)元屬于不同轉(zhuǎn)錄聚類。

心肌梗死后，小鼠結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)中 TRPV1 陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，且心室交界區(qū)（BZ）的 TRPV1 陽(yáng)性神經(jīng)纖維分布密度明顯升高。

組織透明化成像證實(shí)，TRPV1 神經(jīng)纖維沿心臟前后軸支配交界區(qū)，在梗死區(qū)（IZ）周圍形成密集的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

圖1 心肌小竅增強(qiáng)了VSNs和心神經(jīng)纖維中TRPV1的表達(dá)

2.消融 TRPV1 迷走感覺(jué)神經(jīng)元改善心肌梗死病理表型
特異性消融 TRPV1 VSNs 后，心肌梗死小鼠的心電圖 QRS 波恢復(fù)正常，超聲心動(dòng)圖顯示射血分?jǐn)?shù)、左心室收縮 / 舒張容積等指標(biāo)顯著改善。

免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，消融組小鼠心臟交感神經(jīng)標(biāo)志物酪氨酸羥化酶（TH）表達(dá)降低，細(xì)胞增殖標(biāo)志物 Ki67、血管內(nèi)皮標(biāo)志物 CD31 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)升高。

Masson 三色和 TTC 染色結(jié)果表明，消融組梗死面積和心肌纖維化程度顯著減小，ELISA 檢測(cè)顯示心臟 IL-1β、TNF-α 水平明顯下降。

圖2 TRPV1 VSN消融改善心肌梗塞相關(guān)病癥

3.TRPV1 迷走感覺(jué)神經(jīng)元消融調(diào)控心肌梗死心臟細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與區(qū)域功能
snRNA-seq 分析顯示，消融 TRPV1 VSNs 后，心臟內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞亞型比例發(fā)生改變，增殖型內(nèi)皮細(xì)胞占比升高，促炎型巨噬細(xì)胞占比降低。

心肌細(xì)胞亞型分析發(fā)現(xiàn)，消融組交界區(qū)（BZ）心肌細(xì)胞中機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞連接和血液循環(huán)相關(guān)通路基因表達(dá)上調(diào)。

空間轉(zhuǎn)錄組結(jié)果證實(shí)，消融 TRPV1 VSNs 可縮小梗死區(qū)面積，擴(kuò)大正常遠(yuǎn)端區(qū)（RZ）范圍，同時(shí)增強(qiáng)交界區(qū)心肌細(xì)胞的抗氧化和抗炎癥能力。

圖3 TRPV1 VSN消融誘導(dǎo)心肌梗死后CMs的轉(zhuǎn)錄變化
 

圖4 TRPV1 VSN消融可減少梗塞大小，并誘導(dǎo)邊界和IZ的轉(zhuǎn)錄變化

4.抑制 PVN AT1aR 神經(jīng)元介導(dǎo)心肌梗死心臟保護(hù)作用
心肌梗死后，小鼠 PVN 區(qū)域 c-Fos 陽(yáng)性激活神經(jīng)元數(shù)量增加，且與 AT1aR 陽(yáng)性神經(jīng)元高度共定位；消融 TRPV1 VSNs 可顯著降低 PVN 神經(jīng)元的激活水平。

化學(xué)遺傳學(xué)抑制 PVN AT1aR 神經(jīng)元后，心肌梗死小鼠的心電圖和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)改善效果與 TRPV1 VSNs 消融組一致。

抑制組小鼠心臟交感神經(jīng)支配減少，細(xì)胞增殖和血管生成相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)升高，梗死面積顯著縮小。

圖5 下丘腦PVN AT1aR神經(jīng)元介導(dǎo)心肌梗死后心臟病理

5.頸上神經(jīng)節(jié) IL-1β 介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥參與心肌梗死病理進(jìn)程
心肌梗死后，小鼠 SCG 中 IL-1β 表達(dá)水平顯著升高，而結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)和星狀神經(jīng)節(jié)中無(wú)明顯變化；注射 IL-1β 中和抗體可有效降低 SCG 局部 IL-1β 含量。

神經(jīng)示蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SCG 神經(jīng)元直接投射到心臟交界區(qū)，且心肌梗死后投射纖維密度明顯增加。

阻斷 SCG 中 IL-1β 信號(hào)后，心肌梗死小鼠心臟功能顯著改善，交感神經(jīng)支配減少，梗死面積縮��；向健康小鼠 SCG 注射 IL-1β 可直接導(dǎo)致心臟功能下降。

圖6 心肌梗塞向心臟的SCG投射并增強(qiáng)心肌梗塞后神經(jīng)支配
 

圖7 SCG中IL-1β抑制可減輕心肌梗死后心臟病變

04、創(chuàng)新點(diǎn)
1.首次揭示心肌梗死相關(guān)的三重節(jié)點(diǎn)心 - 腦神經(jīng)免疫環(huán)路
明確了以 TRPV1 迷走感覺(jué)神經(jīng)元（節(jié)點(diǎn) 1）、PVN AT1aR 神經(jīng)元（節(jié)點(diǎn) 2）和 SCG 交感神經(jīng)元（節(jié)點(diǎn) 3）為核心的通路，該通路貫穿外周感覺(jué)輸入、中樞信號(hào)整合和外周交感輸出，完整闡釋了神經(jīng) - 免疫 - 心臟的交互作用機(jī)制。

2.整合多維度技術(shù)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)環(huán)路與心肌微環(huán)境的精準(zhǔn)解析
結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組和組織透明化成像技術(shù)，從細(xì)胞亞型、分子通路和空間結(jié)構(gòu)三個(gè)層面，揭示了神經(jīng)元操作對(duì)心肌梗死不同區(qū)域細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控作用，為神經(jīng)調(diào)控治療提供了高分辨率的靶點(diǎn)依據(jù)。

3.證實(shí)頸上神經(jīng)節(jié) IL-1β 信號(hào)是心肌梗死治療的新靶點(diǎn)
突破了傳統(tǒng)交感神經(jīng)調(diào)控研究聚焦星狀神經(jīng)節(jié)的局限，發(fā)現(xiàn) SCG 中 IL-1β 介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可直接影響心臟功能，為心肌梗死的靶向抗炎治療提供了全新方向。

05、啟發(fā)
1.心肌梗死治療需重視神經(jīng) - 免疫交互作用
傳統(tǒng)心肌梗死治療多聚焦于血流重建和心肌細(xì)胞保護(hù)，本研究提示，靶向調(diào)控神經(jīng)免疫環(huán)路可有效減輕心肌損傷和重構(gòu)，為開(kāi)發(fā)非藥物、非介入的新型治療策略提供了思路。

2.神經(jīng)元亞型特異性干預(yù)是提高治療安全性的關(guān)鍵
消融 TRPV1 迷走感覺(jué)神經(jīng)元和抑制 PVN AT1aR 神經(jīng)元均未對(duì)小鼠體重、體溫和血壓產(chǎn)生明顯影響，表明特異性靶向神經(jīng)亞型可避免傳統(tǒng)交感神經(jīng)阻斷療法的全身副作用。

參考文獻(xiàn)：Yadav S, Ninh VK, Lovelace JW, Ma J, Pham A, Salamon RJ, Ji E, Na Y, Fu Z, Ugochukwu SI, Cui W, Sehgal R, King KR, Augustine V. A triple-node heart-brain neuroimmune loop underlying myocardial infarction.Cell. 2026 Jan 27:S0092-8674(25)01506-5. doi: 10.1016/j.cell.2025.12.058IF: 42.5 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41605213.

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