胍法辛GFC透皮貼劑體外釋放與透皮滲透影響的研究進展
2025年1月8日中南大學湘雅藥學院丁勁松研究團隊發(fā)表在《AAPS PharmSciTech》上題為“Mechanistic Insights Underlying the Drug Release and Skin Permeation of Guanfacine Transdermal Patch with Various Acrylic Pressure‑Sensitive Adhesives”的研究論文。聚焦丙烯酸類壓敏膠（PSAs）的官能團對模型藥物胍法辛（GFC）體外釋放和透皮滲透特性的影響，通過多種表征技術系統(tǒng)探究藥物-PSA相互作用、PSA分子流動性及皮膚粘附性的作用機制，為GFC透皮貼劑的研發(fā)及透皮給藥系統(tǒng)（TDDS）的處方設計提供參考。
摘要
丙烯酸類壓敏膠（PSAs）廣泛應用于透皮給藥系統(tǒng)（TDDS），但PSAs官能團影響藥物釋放和透皮滲透特性的分子機制尚未完全明確。本研究探討了丙烯酸類PSAs的官能團對模型藥物胍法辛（GFC）體外釋放和透皮滲透特性的影響，藥物釋放和滲透速率順序為：羥基型PSA（PSA-OH）> 無官能團型PSA（PSA-None）> 羧基型PSA（PSA-COOH）。采用熱分析、分子模擬、拉曼光譜和傅里葉變換紅外光譜（FTIR）表征藥物-PSA相互作用，發(fā)現(xiàn)GFC與PSA-None的相互作用力可忽略不計，GFC的伯氨基與PSA-OH的羥基形成中等強度氫鍵，與PSA-COOH的羧基形成強離子鍵。與PSA-None相比，PSA-OH的機械強度更弱、流變相移角（δ）更高、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（T₉）更低，分子流動性更優(yōu)；同時，PSA-OH具有更高的粘性、粘度和極性，皮膚粘附性更佳。綜上，藥物釋放和滲透由相互作用強度、分子流動性和皮膚粘附性共同決定。該研究拓展了對藥物-PSA-皮膚相互作用分子機制的理解，為GFC透皮貼劑的開發(fā)提供了參考。
關鍵詞：膠載藥貼劑；胍法辛；分子間相互作用；分子流動性；壓敏膠
實驗材料與儀器
材料
藥物：胍法辛（GFC，純度>99.9%，實驗室合成）
壓敏膠：DURO-TAK® 87–4098、DURO-TAK® 87–2516、DURO-TAK® 87–2054
輔料與耗材：Scotchpak™ 9709釋放襯墊、Scotchpak™ 9738背襯膜；聚醚砜人工膜；二甲基亞砜（DMSO）、磷酸溶液、乙腈等試劑級化學品
生物材料：巴馬小型豬離體皮膚
其他：0.9%（w/w）NaCl溶液、0.25%（v/v）硫酸慶大霉素溶液
儀器
制備儀器：涂層設備、干燥箱、層壓機、不銹鋼模具
釋放與滲透測試儀器：垂直Franz擴散池、ASCH VAPOSCAN經(jīng)皮水分流失測量儀、冷凍研磨機
TK-12D型Franz擴散池
分析儀器：高效液相色譜儀、差示掃描量熱儀、拉曼成像顯微鏡、傅里葉變換紅外光譜儀
表征儀器：質(zhì)構儀、流變儀、滾動球粘性測試儀、環(huán)形粘性測試儀、寬帶介電譜儀
實驗過程
透皮貼劑的制備
采用溶劑蒸發(fā)法制備空白貼劑和GFC載藥貼劑。載藥貼劑組成為97%（w/w）PSA和3%（w/w）GFC，空白貼劑僅含對應PSA。
體外藥物釋放研究
使用垂直Franz擴散池進行體外釋放實驗，以12.0 mL 0.9%（w/w）NaCl溶液為接收介質(zhì)（模擬皮膚生理環(huán)境，滿足漏槽條件）。將1.54 cm²的GFC透皮貼劑貼于聚醚砜人工膜上表面，人工膜下表面朝向接收介質(zhì)，每組4個貼劑，共12個樣本。介質(zhì)溫度維持在32℃±0.5℃，攪拌速度600 rpm，有效擴散面積1.54 cm²。分別在1、2、4、6、8、10、12、16、24、36、48、60、72小時取樣12.0 mL，同時等溫補充等量新鮮介質(zhì)。
體外皮膚滲透研究
選用1月齡巴馬小型豬背部離體皮膚（生理結構與人類皮膚高度相似），沖切為直徑28.0 mm（面積約6.2 cm²）的圓形片，通過透皮水分流失儀篩選TEWL值<20.0 g/h/m²的皮膚以確保完整性，每組6個皮膚樣本，共18個樣本。實驗條件與體外釋放研究一致，僅在接收介質(zhì)中添加0.25%（v/v）硫酸慶大霉素溶液防止皮膚腐敗，并維持72小時內(nèi)皮膚TEWL值<20.0 g/h/m²（使用ASCH VAPOSCAN經(jīng)皮水分流失測量儀檢測）。實驗結束后，切割有效滲透區(qū)域皮膚，復測TEWL值，冷凍研磨后用甲醇提取，超聲、離心后取上清液用于含量測定。
ASCH VAPOSCAN經(jīng)皮水分流失測量儀
圖 2a 甘珀酸（GFC）在壓敏膠（PSA）中的藥物釋放曲線（n=4，均值 ± 標準差）
b 藥物經(jīng)離體豬皮的經(jīng)皮水分累積滲透量
c 含不同官能團壓敏膠的透皮貼劑的皮膚藥物滯留量
d 各時間點藥物滲透百分率與釋放百分率的比值
樣品分析與釋放模型擬合
采用高效液相色譜儀（HPLC）分析樣品，通過外標法以峰面積定量藥物濃度，計算累積藥物釋放量、透皮滲透量和皮膚滯留量。采用Origin Pro 2024軟件的Analysis-Fitting模塊，分別用零級動力學模型、一級動力學模型和Higuchi模型擬合釋放曲線，以相關系數(shù)（r²）確定最佳擬合模型。通過計算滲透百分比與釋放百分比的比值（Fₚ/R）判斷透皮給藥的限速步驟。
藥物與PSAs分子間相互作用表征
• 熱分析：采用差示掃描量熱儀（DSC）測定空白及載藥PSA的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（T₉），樣品用量10-15 mg，氮氣氛圍（流速20 mL·min⁻¹），溫度從-70℃升至10℃，升溫速率2℃·min⁻¹，以T₉變化量化藥物-PSA相互作用強度。
• 分子模擬：利用Materials Studio Version 2024軟件，采用COMPASS II力場，通過Forcite模塊優(yōu)化GFC和PSA單分子結構，Amorphous Cell模塊構建GFC-PSA體系，在305.15 K（32℃）、101.325 kPa下進行300 ps分子動力學模擬，計算相互作用能（Eᵢₙₜ）、均方根位移（MSD）、內(nèi)聚能密度（CED）和擴散系數(shù)（D）。
• 拉曼光譜：將空白及載藥PSA膜樣品固定在拉曼成像顯微鏡上，50倍放大倍數(shù)，532 nm激光源（功率20 mW），掃描波數(shù)范圍4000-200 cm⁻¹，采集時間1 s，平行測定3次取平均光譜，經(jīng)基線校正處理。
• FTIR光譜：采用KBr壓片涂層法，將藥物、空白PSA或載藥PSA溶于乙酸乙酯，脫氣后滴涂于KBr壓片表面，50℃干燥15分鐘，以空白KBr壓片為背景，掃描波數(shù)范圍4000-400 cm⁻¹，分辨率2 cm⁻¹，每個樣品測試50次取平均光譜。
PSA分子流動性表征
• 機械強度測試：使用質(zhì)構儀，圓柱形不銹鋼探針（直徑4.60 mm，橫截面積16.62 mm²），測試速度0.01 mm/s，返回速度0.02 mm/s，施加力2.0 gf；采用流變儀（25 mm平行板）進行蠕變-恢復實驗，32℃下施加400 Pa應力維持150 s，隨后撤去應力監(jiān)測150 s內(nèi)的應變恢復情況。
• 流變學測試：采用流變儀（25 mm平行板），測試樣本為干燥膠層（直徑25 mm，厚度400 μm），32℃下通過振蕩模式的振幅掃描確定線性粘彈區(qū)（LVR），在1000 Pa應力、1.0 Hz頻率下進行頻率掃描，測定儲能模量（G'）、損耗模量（G''）和相移角（δ），計算tanδ（G''/G'）。
PSA粘附性表征
• 粘性測試：將貼劑粘于30°傾斜板上，標準鋼球從刻度0 mm處釋放，記錄5秒內(nèi)可粘附的最大鋼球編號；環(huán)形粘性測試將貼劑切為2.4 cm×10.0 cm的矩形，短邊粘合形成環(huán)，置于環(huán)形粘性測試儀夾具中，測試速度100.0 mm/min，測試距離35.0 mm，記錄環(huán)形粘性值。
• 粘度測試：采用流變儀，32℃下以流動斜坡模式進行粘度曲線掃描，剪切速率從100.0/s降至0.01/s，持續(xù)60 s。
• 極性測試：將膜樣品雙面磁控濺射鍍金180 s，置于圓形銅電極間，采用寬帶介電譜儀在1 V交流電壓、10⁻²-10⁵ Hz頻率范圍內(nèi)測試，32℃下記錄εᵣ和介電損耗角正切tanδ的對數(shù)圖譜。
統(tǒng)計分析
實驗數(shù)據(jù)以平均值±標準差（SD）表示，采用Origin Pro 2024軟件進行方差分析（ANOVA），以p<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。
實驗結論
本研究探究了丙烯酸類PSAs不同官能團對GFC釋放和透皮滲透特性的影響，系統(tǒng)表征了GFC-PSA相互作用的強度和位點：GFC與PSA-None之間幾乎無相互作用，與PSA-OH的羥基形成中等強度氫鍵，與PSA-COOH的羧基通過離子相互作用形成羧酸銨鹽，對GFC釋放具有控制作用。體外釋放和皮膚滲透速率表現(xiàn)為PSA-OH > PSA-None > PSA-COOH，盡管GFC與PSA-OH的相互作用力強于PSA-None，但PSA-OH具有更優(yōu)的分子流動性（更低的T₉、更高的相移角δ）和更佳的皮膚粘附性（更高的粘性、粘度和極性），從而促進藥物釋放和滲透。綜上，藥物-PSA相互作用強度、PSA分子流動性和PSA-皮膚粘附性共同決定了透皮貼劑中GFC的釋放和皮膚滲透行為。該研究為PSAs的合理選擇和TDDS的處方設計提供了理論支持和技術指導，也為GFC透皮貼劑的開發(fā)奠定了基礎，助力該藥物從口服給藥向透皮給藥轉(zhuǎn)化。
摘要
丙烯酸類壓敏膠（PSAs）廣泛應用于透皮給藥系統(tǒng)（TDDS），但PSAs官能團影響藥物釋放和透皮滲透特性的分子機制尚未完全明確。本研究探討了丙烯酸類PSAs的官能團對模型藥物胍法辛（GFC）體外釋放和透皮滲透特性的影響，藥物釋放和滲透速率順序為：羥基型PSA（PSA-OH）> 無官能團型PSA（PSA-None）> 羧基型PSA（PSA-COOH）。采用熱分析、分子模擬、拉曼光譜和傅里葉變換紅外光譜（FTIR）表征藥物-PSA相互作用，發(fā)現(xiàn)GFC與PSA-None的相互作用力可忽略不計，GFC的伯氨基與PSA-OH的羥基形成中等強度氫鍵，與PSA-COOH的羧基形成強離子鍵。與PSA-None相比，PSA-OH的機械強度更弱、流變相移角（δ）更高、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（T₉）更低，分子流動性更優(yōu)；同時，PSA-OH具有更高的粘性、粘度和極性，皮膚粘附性更佳。綜上，藥物釋放和滲透由相互作用強度、分子流動性和皮膚粘附性共同決定。該研究拓展了對藥物-PSA-皮膚相互作用分子機制的理解，為GFC透皮貼劑的開發(fā)提供了參考。
關鍵詞：膠載藥貼劑；胍法辛；分子間相互作用；分子流動性；壓敏膠
實驗材料與儀器
材料
藥物：胍法辛（GFC，純度>99.9%，實驗室合成）
壓敏膠：DURO-TAK® 87–4098、DURO-TAK® 87–2516、DURO-TAK® 87–2054
輔料與耗材：Scotchpak™ 9709釋放襯墊、Scotchpak™ 9738背襯膜；聚醚砜人工膜；二甲基亞砜（DMSO）、磷酸溶液、乙腈等試劑級化學品
生物材料：巴馬小型豬離體皮膚
其他：0.9%（w/w）NaCl溶液、0.25%（v/v）硫酸慶大霉素溶液
儀器
制備儀器：涂層設備、干燥箱、層壓機、不銹鋼模具
釋放與滲透測試儀器：垂直Franz擴散池、ASCH VAPOSCAN經(jīng)皮水分流失測量儀、冷凍研磨機
TK-12D型Franz擴散池
表征儀器：質(zhì)構儀、流變儀、滾動球粘性測試儀、環(huán)形粘性測試儀、寬帶介電譜儀
實驗過程
透皮貼劑的制備
采用溶劑蒸發(fā)法制備空白貼劑和GFC載藥貼劑。載藥貼劑組成為97%（w/w）PSA和3%（w/w）GFC，空白貼劑僅含對應PSA。
體外藥物釋放研究
使用垂直Franz擴散池進行體外釋放實驗，以12.0 mL 0.9%（w/w）NaCl溶液為接收介質(zhì)（模擬皮膚生理環(huán)境，滿足漏槽條件）。將1.54 cm²的GFC透皮貼劑貼于聚醚砜人工膜上表面，人工膜下表面朝向接收介質(zhì)，每組4個貼劑，共12個樣本。介質(zhì)溫度維持在32℃±0.5℃，攪拌速度600 rpm，有效擴散面積1.54 cm²。分別在1、2、4、6、8、10、12、16、24、36、48、60、72小時取樣12.0 mL，同時等溫補充等量新鮮介質(zhì)。
體外皮膚滲透研究
選用1月齡巴馬小型豬背部離體皮膚（生理結構與人類皮膚高度相似），沖切為直徑28.0 mm（面積約6.2 cm²）的圓形片，通過透皮水分流失儀篩選TEWL值<20.0 g/h/m²的皮膚以確保完整性，每組6個皮膚樣本，共18個樣本。實驗條件與體外釋放研究一致，僅在接收介質(zhì)中添加0.25%（v/v）硫酸慶大霉素溶液防止皮膚腐敗，并維持72小時內(nèi)皮膚TEWL值<20.0 g/h/m²（使用ASCH VAPOSCAN經(jīng)皮水分流失測量儀檢測）。實驗結束后，切割有效滲透區(qū)域皮膚，復測TEWL值，冷凍研磨后用甲醇提取，超聲、離心后取上清液用于含量測定。
ASCH VAPOSCAN經(jīng)皮水分流失測量儀
b 藥物經(jīng)離體豬皮的經(jīng)皮水分累積滲透量
c 含不同官能團壓敏膠的透皮貼劑的皮膚藥物滯留量
d 各時間點藥物滲透百分率與釋放百分率的比值
樣品分析與釋放模型擬合
采用高效液相色譜儀（HPLC）分析樣品，通過外標法以峰面積定量藥物濃度，計算累積藥物釋放量、透皮滲透量和皮膚滯留量。采用Origin Pro 2024軟件的Analysis-Fitting模塊，分別用零級動力學模型、一級動力學模型和Higuchi模型擬合釋放曲線，以相關系數(shù)（r²）確定最佳擬合模型。通過計算滲透百分比與釋放百分比的比值（Fₚ/R）判斷透皮給藥的限速步驟。
藥物與PSAs分子間相互作用表征
• 熱分析：采用差示掃描量熱儀（DSC）測定空白及載藥PSA的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（T₉），樣品用量10-15 mg，氮氣氛圍（流速20 mL·min⁻¹），溫度從-70℃升至10℃，升溫速率2℃·min⁻¹，以T₉變化量化藥物-PSA相互作用強度。
• 分子模擬：利用Materials Studio Version 2024軟件，采用COMPASS II力場，通過Forcite模塊優(yōu)化GFC和PSA單分子結構，Amorphous Cell模塊構建GFC-PSA體系，在305.15 K（32℃）、101.325 kPa下進行300 ps分子動力學模擬，計算相互作用能（Eᵢₙₜ）、均方根位移（MSD）、內(nèi)聚能密度（CED）和擴散系數(shù)（D）。
• 拉曼光譜：將空白及載藥PSA膜樣品固定在拉曼成像顯微鏡上，50倍放大倍數(shù)，532 nm激光源（功率20 mW），掃描波數(shù)范圍4000-200 cm⁻¹，采集時間1 s，平行測定3次取平均光譜，經(jīng)基線校正處理。
• FTIR光譜：采用KBr壓片涂層法，將藥物、空白PSA或載藥PSA溶于乙酸乙酯，脫氣后滴涂于KBr壓片表面，50℃干燥15分鐘，以空白KBr壓片為背景，掃描波數(shù)范圍4000-400 cm⁻¹，分辨率2 cm⁻¹，每個樣品測試50次取平均光譜。
PSA分子流動性表征
• 機械強度測試：使用質(zhì)構儀，圓柱形不銹鋼探針（直徑4.60 mm，橫截面積16.62 mm²），測試速度0.01 mm/s，返回速度0.02 mm/s，施加力2.0 gf；采用流變儀（25 mm平行板）進行蠕變-恢復實驗，32℃下施加400 Pa應力維持150 s，隨后撤去應力監(jiān)測150 s內(nèi)的應變恢復情況。
• 流變學測試：采用流變儀（25 mm平行板），測試樣本為干燥膠層（直徑25 mm，厚度400 μm），32℃下通過振蕩模式的振幅掃描確定線性粘彈區(qū)（LVR），在1000 Pa應力、1.0 Hz頻率下進行頻率掃描，測定儲能模量（G'）、損耗模量（G''）和相移角（δ），計算tanδ（G''/G'）。
PSA粘附性表征
• 粘性測試：將貼劑粘于30°傾斜板上，標準鋼球從刻度0 mm處釋放，記錄5秒內(nèi)可粘附的最大鋼球編號；環(huán)形粘性測試將貼劑切為2.4 cm×10.0 cm的矩形，短邊粘合形成環(huán)，置于環(huán)形粘性測試儀夾具中，測試速度100.0 mm/min，測試距離35.0 mm，記錄環(huán)形粘性值。
• 粘度測試：采用流變儀，32℃下以流動斜坡模式進行粘度曲線掃描，剪切速率從100.0/s降至0.01/s，持續(xù)60 s。
• 極性測試：將膜樣品雙面磁控濺射鍍金180 s，置于圓形銅電極間，采用寬帶介電譜儀在1 V交流電壓、10⁻²-10⁵ Hz頻率范圍內(nèi)測試，32℃下記錄εᵣ和介電損耗角正切tanδ的對數(shù)圖譜。
統(tǒng)計分析
實驗數(shù)據(jù)以平均值±標準差（SD）表示，采用Origin Pro 2024軟件進行方差分析（ANOVA），以p<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。
實驗結論
本研究探究了丙烯酸類PSAs不同官能團對GFC釋放和透皮滲透特性的影響，系統(tǒng)表征了GFC-PSA相互作用的強度和位點：GFC與PSA-None之間幾乎無相互作用，與PSA-OH的羥基形成中等強度氫鍵，與PSA-COOH的羧基通過離子相互作用形成羧酸銨鹽，對GFC釋放具有控制作用。體外釋放和皮膚滲透速率表現(xiàn)為PSA-OH > PSA-None > PSA-COOH，盡管GFC與PSA-OH的相互作用力強于PSA-None，但PSA-OH具有更優(yōu)的分子流動性（更低的T₉、更高的相移角δ）和更佳的皮膚粘附性（更高的粘性、粘度和極性），從而促進藥物釋放和滲透。綜上，藥物-PSA相互作用強度、PSA分子流動性和PSA-皮膚粘附性共同決定了透皮貼劑中GFC的釋放和皮膚滲透行為。該研究為PSAs的合理選擇和TDDS的處方設計提供了理論支持和技術指導，也為GFC透皮貼劑的開發(fā)奠定了基礎，助力該藥物從口服給藥向透皮給藥轉(zhuǎn)化。
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