從艾滋病毒到免疫疾病的新興靶標：CCR5的結構、受體功能及應用
在人類與疾病斗爭的漫長歷史中，CCR5受體曾因艾滋病的出現(xiàn)而聲名大噪——它曾是HIV入侵細胞的“關鍵鑰匙”，也因此成為抗艾藥物的重要靶點。然而，它的故事遠不止于此。從基因編輯嬰兒的倫理爭議，到癌癥免疫治療的新希望，CCR5正在免疫與炎癥疾病的廣闊舞臺上，展現(xiàn)其復雜而多面的生物學角色。
一、CCR5受體結構
CC趨化因子受體5型（Chemokine receptor 5，CCR5）是一種主要表達于免疫細胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體。它能特異性結合趨化因子，從而在免疫監(jiān)視和炎癥反應中發(fā)揮核心作用，其配體包括CCL3、CCL4、CCL5、CCL7等。
CCR5受體由352個氨基酸殘基組成，分子量約為40.6kDa，其結構包括胞外N末端、三個胞外環(huán)（EL1、EL2、EL3）、三個胞內(nèi)環(huán)（IL1、IL2、IL3）、7個跨膜α螺旋和胞內(nèi)C末端（如下圖所示）。
一、CCR5受體結構
CC趨化因子受體5型（Chemokine receptor 5，CCR5）是一種主要表達于免疫細胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體。它能特異性結合趨化因子，從而在免疫監(jiān)視和炎癥反應中發(fā)揮核心作用，其配體包括CCL3、CCL4、CCL5、CCL7等。
CCR5受體由352個氨基酸殘基組成，分子量約為40.6kDa，其結構包括胞外N末端、三個胞外環(huán)（EL1、EL2、EL3）、三個胞內(nèi)環(huán)（IL1、IL2、IL3）、7個跨膜α螺旋和胞內(nèi)C末端（如下圖所示）。
二、CCR5受體信號通路
由CKLF1/CCR5、CCL5/CCR5等信號軸介導的炎癥涉及MAPK、NF-κB、PI3K/Akt、mTOR、HIF-α及JAK-STAT多條關鍵信號通路。這些通路并非孤立運作，而是相互關聯(lián)、協(xié)同作用，共同驅(qū)動炎癥進程。
MAPK信號通路（見下圖）：
趨化因子 (如CCL3, CKLF1) → 結合并激活 CCR5 → ERK磷酸化 → 激活 RAS-ERK-MEK 通路，該通路是MAPK信號網(wǎng)絡中的關鍵分支，這些級聯(lián)反應共同驅(qū)動了CCR5介導的炎癥過程。
NF-κB信號通路（見下圖）：
趨化因子 (如CKLF1, CCL5) → 結合并激活 CCR5 → 觸發(fā) NF-κB 釋放與入核 → 啟動炎癥基因轉錄
PI3K/Akt/mTOR信號通路（見下圖）：
CCR5 被激活 → 磷酸化并激活 Akt → 同時解除對 mTOR 的抑制 → 協(xié)同驅(qū)動細胞生長、代謝等下游效應
三、CCR5受體功能與相關疾病
CCR5是免疫細胞表面一種關鍵的“導航信號接收器”，其主要功能在于引導免疫細胞定向遷移至炎癥或感染部位，并精準調(diào)控炎癥反應的強度。與此同時，它也是HIV病毒入侵細胞所必需的主要共受體，其基因功能缺失（如CCR5-Δ32突變）可導致對HIV感染的天然耐受。
基于這一雙重角色，CCR5不僅成為抗艾滋病藥物研發(fā)的經(jīng)典靶點，其異常激活或表達也廣泛參與多種疾病進程。因此，CCR5已成為連接感染、腫瘤、自身免疫及神經(jīng)炎癥等多個疾病領域的樞紐靶點，其藥物研發(fā)也從單一的艾滋病治療，拓展至癌癥免疫聯(lián)合治療和炎癥性疾病干預等廣闊方向。
CCR5在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病中的核心作用機制（如下圖）
CCR5是參與多種腦部疾病炎癥過程的關鍵因子，其機制貫穿中風、阿爾茨海默�。ˋD）、帕金森�。≒D）、癲癇、抑郁癥和多發(fā)性硬化（MS）等疾病。針對其信號通路開發(fā)靶向療法，有望為治療上述神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的干預策略。
CCR5在非神經(jīng)器官炎癥疾病中的作用機制（如下圖）
CCR5是心臟、肝臟、腸道等多個器官炎癥反應的關鍵共同介導因子。針對CCR5通路的靶向干預，有望為治療心肌損傷、肝炎和IBD等疾病提供新的治療策略。
四、CCR5受體相關藥物研發(fā)
針對CCR5受體的藥物研發(fā)，已經(jīng)從單一的艾滋病治療領域，擴展至癌癥、肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等多個重要疾病方向。
馬拉韋羅 (Maraviroc)：
它是首個也是目前唯一獲批臨床使用的CCR5靶向藥。作為一種小分子拮抗劑，它通過“變形”CCR5受體來阻止HIV-1病毒侵入細胞。它專用于治療僅感染“R5嗜性”HIV病毒的患者，是CCR5靶向療法的基石。
Leronlimab (PRO 140)：
這是一種人源化單克隆抗體，與受體結合力強、作用持久。它不僅被用于長效治療HIV感染的臨床試驗，更在癌癥治療領域展現(xiàn)出巨大潛力。例如，它正被研究用于三陰性乳腺癌和結直腸癌，旨在通過阻斷CCR5來改善腫瘤微環(huán)境、抑制轉移。
塞尼韋羅 (Cenicriviroc)：
作為一種口服小分子雙拮抗劑，它能同時抑制CCR2和CCR5這兩個密切相關的受體。研發(fā)重點并非艾滋病，而是非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 等炎癥纖維化疾病，旨在從源頭抑制驅(qū)動疾病進展的炎癥信號。
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參考文獻
- Lin Y, Liu S, Sun Y, Chen C, Yang S, Pei G, Lin M, Yu J, Liu X, Wang H, Long J, Yan Q, Liang J, Yao J, Yi F, Meng L, Tan Y, Chen N, Yang Y, Ai Q. CCR5 and inflammatory storm. Ageing Res Rev. 2024 Apr;96:102286. doi: 10.1016/j.arr.2024.102286. Epub 2024 Mar 30. PMID: 38561044.
- Faivre N, Verollet C, Dumas F. The chemokine receptor CCR5: multi-faceted hook for HIV-1. Retrovirology. 2024 Jan 23;21(1):2. doi: 10.1186/s12977-024-00634-1. PMID: 38263120; PMCID: PMC10807162.
- Oppermann M. Chemokine receptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal. 2004 Nov;16(11):1201-10. doi: 10.1016/j.cellsig.2004.04.007. PMID: 15337520.
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