嗎啡誘發(fā)運動亢進的機制:扣帶皮層-未定帶環(huán)路與δ阿片受體的關(guān)鍵作用

圖1:模式圖

2025年12月1日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授團隊在Advanced Science上發(fā)表題為Delta Opioid Receptors within the Cortico-Thalamic Circuitry Underlie Hyperactivity Induced by High-Dose Morphine的研究論文，首次揭示扣帶皮層向未定帶中間段的谷氨酸能投射是高劑量嗎啡引起運動亢進的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路，并發(fā)現(xiàn)該效應(yīng)由未定帶內(nèi)δ阿片受體介導(dǎo)，為阿片類藥物副作用的精準(zhǔn)干預(yù)提供了新靶點。

阿片類藥物是從罌粟中提取的生物堿及衍生物，能緩解疼痛，但長期服用可上癮。近年來，阿片類藥物的上癮和濫用情況愈演愈烈，已然演變成為“最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危機”[1, 2]。《2024年世界毒品問題報告》顯示，阿片類藥物在毒品中造成的傷害最大，致死人數(shù)占吸毒死亡人數(shù)的76%[3]。國際麻醉品管制局公布的2016—2020年數(shù)據(jù)顯示我國阿片類藥物消耗量整體呈上升趨勢[4]。嗎啡作為阿片類物質(zhì)，是臨床上應(yīng)用最為廣泛的且最有效的鎮(zhèn)痛劑，但其強成癮性大大掣肘了其醫(yī)療應(yīng)用。對嗎啡作用機制進行更深入的研究對于更好地發(fā)揮嗎啡的鎮(zhèn)痛作用、減少和阻斷其成癮的危害具有重要意義。以往研究多集中于阿片類藥物的獎賞與鎮(zhèn)痛機制，而對其誘發(fā)運動興奮的神經(jīng)環(huán)路與分子基礎(chǔ)了解甚少。

2019年，該作者在Neuron期刊上發(fā)表研究，揭示頭端腹側(cè)被蓋區(qū)（rVTA）至中縫背核（DRN）的神經(jīng)環(huán)路對嗎啡獎賞具有特異性調(diào)節(jié)作用，卻不影響嗎啡的鎮(zhèn)痛效果以及嗎啡誘導(dǎo)的過度運動，提示嗎啡介導(dǎo)的不同行為可能依賴于相互獨立又有所關(guān)聯(lián)的神經(jīng)環(huán)路及神經(jīng)元亞型[5]，因此，深入探究嗎啡的神經(jīng)調(diào)控機制，在基礎(chǔ)研究層面，將有助于揭示大腦如何通過不同的神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)元亞型對嗎啡的不同作用進行特異性調(diào)控，完善嗎啡相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)理論，為后續(xù)的研究開拓新的方向和靶點。

研究發(fā)現(xiàn)，從扣帶皮層投射至未定帶中間段的興奮性神經(jīng)環(huán)路，是驅(qū)動嗎啡誘發(fā)過度運動的關(guān)鍵“開關(guān)”。高劑量嗎啡可顯著激活扣帶皮層（Cg）到未定帶中段（ZIm）的興奮性投射環(huán)路；該環(huán)路的鈣信號在嗎啡注射后出現(xiàn)顯著增加。

圖2. Cg-ZIm神經(jīng)環(huán)路參與嗎啡誘導(dǎo)的過度運動

抑制Cg-ZIm環(huán)路可明顯減少急性及慢性嗎啡誘導(dǎo)的過度活動，同時不改變嗎啡的鎮(zhèn)痛效果；而光遺傳激活Cg-ZIm即可“模擬”嗎啡注射后引起的運動亢進效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)提供了直接證據(jù)：該興奮性環(huán)路是嗎啡導(dǎo)致小鼠過度運動的關(guān)鍵驅(qū)動力。

圖3. 化學(xué)遺傳學(xué)抑制Cg-ZIm環(huán)路特異的降低慢性嗎啡誘導(dǎo)的過度運動

研究進一步發(fā)現(xiàn)，該環(huán)路的關(guān)鍵“剎車”位于未定帶內(nèi)的δ阿片受體。通過特異性阻斷或敲低該受體，能有效抑制高劑量嗎啡導(dǎo)致的運動亢進。這一發(fā)現(xiàn)具有重要的轉(zhuǎn)化價值，它提示通過精準(zhǔn)干預(yù)特定受體-環(huán)路組合，未來有望在保留強大鎮(zhèn)痛能力的同時，消除令人困擾的運動激活等副作用。

圖4. DOR拮抗劑可抑制高劑量嗎啡引發(fā)的過度運動

該發(fā)現(xiàn)首次將ZIm特定環(huán)路內(nèi)的DOR與阿片類藥物相關(guān)的精神運動效應(yīng)明確聯(lián)系，為以往主要聚焦μ阿片受體（MOR）的研究體系提供重要拓展。這項工作與團隊2019年發(fā)現(xiàn)的rVTA-DRN特異介導(dǎo)嗎啡的獎賞環(huán)路形成呼應(yīng)，共同構(gòu)建了“不同阿片行為效應(yīng)由不同神經(jīng)環(huán)路編碼”的框架。它不僅為阿片類藥物的研究提供全新的“多環(huán)路并行調(diào)控”模式，也為開發(fā)更安全、更精準(zhǔn)的下一代鎮(zhèn)痛藥物與干預(yù)策略奠定了關(guān)鍵的理論基礎(chǔ)。

參考文獻：Li CY, Huang H, Shen XF, Cao KL, Zheng D, Zhu Y, Xie SZ, Yu XD, Wang H, Chen JD, Shi J, Li Y, Yan M, Li XM. Delta Opioid Receptors within the Cortico-Thalamic Circuitry Underlie Hyperactivity Induced by High-Dose Morphine. Adv Sci (Weinh). 2025 Nov 30:e03831. doi: 10.1002/advs.202503831. Epub ahead of print. PMID: 41319286.

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎(chǔ)上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。

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