文獻(xiàn)解讀：CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)促進(jìn)腦損傷進(jìn)展的機(jī)制研究

近日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院唐亞梅教授團(tuán)隊(duì)在Cell Reports發(fā)表題為“Monocyte-derived cells promote transient insult-induced brain injury by enhancing CD8⁺ T cell response”的研究論文。該研究基于放射性腦損傷患者樣本，結(jié)合單細(xì)胞RNA和TCR測(cè)序、動(dòng)物模型、譜系追蹤等多維實(shí)驗(yàn)，揭示外周單核細(xì)胞衍生細(xì)胞在腦損傷中作為關(guān)鍵抗原呈遞細(xì)胞，可通過(guò)CD80/CD86共刺激信號(hào)增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而加劇神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能障礙。

近年來(lái)，越來(lái)越多研究表明適應(yīng)性免疫在阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院腦科學(xué)中心、神經(jīng)科唐亞梅教授團(tuán)隊(duì)的前期研究同樣發(fā)現(xiàn)，CD8⁺ T細(xì)胞在放射性腦損傷和缺血性卒中后顯著浸潤(rùn)腦組織，并參與神經(jīng)元損傷。然而，在這些疾病的特殊腦內(nèi)微環(huán)境中，CD8⁺ T細(xì)胞如何被二次激活，其上游機(jī)制尚未明確。

為回答這一核心問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)RIBI患者的病灶腦組織進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)一類浸潤(rùn)損傷區(qū)域的cDC2樣細(xì)胞。這類細(xì)胞高表達(dá)MHC-II、CD74和其他抗原呈遞相關(guān)基因，具有典型專職抗原呈遞細(xì)胞（APC）的轉(zhuǎn)錄特征（圖1），提示其可能在腦損傷后的T細(xì)胞免疫激活中發(fā)揮作用（圖1）。

圖1. cDC2樣細(xì)胞浸潤(rùn)放射性腦損傷病人和小鼠模型腦組織。

結(jié)合單核細(xì)胞相關(guān)基因特征及擬時(shí)序分析，團(tuán)隊(duì)推測(cè)這些cDC2樣細(xì)胞可能來(lái)源于外周單核細(xì)胞。隨后，利用Cx3cr1-creER::Ai9轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)腦內(nèi)髓系細(xì)胞進(jìn)行譜系區(qū)分，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：放射性腦損傷后，外周單核細(xì)胞遷入腦組織，并主要分化為樹(shù)突狀細(xì)胞樣亞群（monocyte-derived dendritic cells, moDCs）。當(dāng)采用氯膦酸鹽脂質(zhì)體耗竭外周單核細(xì)胞后，腦內(nèi)CD8⁺ T 細(xì)胞數(shù)量顯著下降，同時(shí)認(rèn)知行為缺陷明顯減輕，表明單核細(xì)胞衍生細(xì)胞，尤其是moDCs，是放射后CD8⁺ T細(xì)胞反應(yīng)的重要調(diào)控來(lái)源（圖2）。
 

圖2. 耗竭外周單核細(xì)胞后腦內(nèi)CD8+ T細(xì)胞減少及認(rèn)知功能恢復(fù)。

在免疫機(jī)制層面，單細(xì)胞測(cè)序與TCR測(cè)序進(jìn)一步揭示，CD8⁺ T細(xì)胞在RIBI腦組織中發(fā)生明顯的克隆性擴(kuò)增并獲得細(xì)胞毒性表型，提示其在腦內(nèi)經(jīng)歷二次激活。細(xì)胞通訊分析顯示，moDCs通過(guò)CD80/CD86共刺激分子與CD8⁺ T細(xì)胞表面的CD28受體發(fā)生信號(hào)互作，從而增強(qiáng)后者的活化、克隆擴(kuò)增和效應(yīng)分化。阻斷CD80/CD86后，小鼠腦內(nèi)CD8⁺ T細(xì)胞顯著減少，神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能障礙改善，進(jìn)一步證明該共刺激信號(hào)軸在調(diào)控CD8⁺ T細(xì)胞神經(jīng)毒性反應(yīng)中的關(guān)鍵作用（圖3）。值得強(qiáng)調(diào)的是，這一機(jī)制在缺血性卒中模型中同樣被觀察到。

圖3. 阻斷CD80/86共刺激分子信號(hào)抑制CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)及腦損傷。

以上發(fā)現(xiàn)表明：無(wú)論是放射性腦損傷還是缺血性腦卒中，單核細(xì)胞衍生細(xì)胞均發(fā)揮關(guān)鍵作用，可通過(guò)提供共刺激信號(hào)驅(qū)動(dòng)CD8⁺ T細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，是短暫性腦損傷中共同而重要的免疫機(jī)制。

本研究系統(tǒng)揭示了外周免疫在短暫性腦損傷中的關(guān)鍵作用，明確單核細(xì)胞及其衍生細(xì)胞，尤其是moDCs，能夠進(jìn)入受損腦組織，可通過(guò)提供CD80/CD86共刺激信號(hào)參與CD8⁺ T細(xì)胞的二次激活和細(xì)胞毒性反應(yīng)。該結(jié)果不僅解釋了放射性腦損傷和缺血性卒中中CD8⁺ T細(xì)胞的病理來(lái)源，也強(qiáng)調(diào)了單核細(xì)胞及其衍生細(xì)胞在腦內(nèi)免疫失衡中的重要作用，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫調(diào)控研究提供了新的參考。

盡管研究從患者樣本、小鼠模型、單細(xì)胞測(cè)序和功能阻斷實(shí)驗(yàn)等多維度支持這一機(jī)制，仍存在若干限制。例如，腦內(nèi)抗原呈遞的具體抗原種類尚未明確，單核細(xì)胞衍生細(xì)胞促進(jìn)CD8⁺ T細(xì)胞反應(yīng)的分子機(jī)制仍需更直接的因果證據(jù)；CD80/CD86 阻斷并非特異作用于單核細(xì)胞衍生細(xì)胞，未來(lái)需要開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)的細(xì)胞特異調(diào)控策略。此外，單核細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)后的分化軌跡仍存在未解區(qū)域，不同單核細(xì)胞衍生亞群在腦損傷中的相對(duì)貢獻(xiàn)也值得進(jìn)一步探索。 

基于上述發(fā)現(xiàn)，本研究提示未來(lái)可從三個(gè)方向深化：第一，解析損傷腦組織中特異性TCR及其抗原；第二，發(fā)展針對(duì)moDCs或其關(guān)鍵共刺激通路的選擇性調(diào)控手段，評(píng)估其在放射性腦損傷和卒中中的干預(yù)潛力；第三，探索外周免疫與腦內(nèi)微環(huán)境在其他急慢性腦疾病中的交互模式，以尋找更具普適性的免疫治療策略�？傮w而言，本研究為理解腦損傷的免疫病理提供了新視角，并為臨床干預(yù)開(kāi)辟了可延展的研究方向。

參考文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116528
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