Nature綜述分享：抗體藥物50年的歷史、發(fā)展及未來展望

文章來源公眾號：IM Review            作者：HansT

1975年，Köhler和Milstein在《自然》雜志發(fā)表了開創(chuàng)性的雜交瘤技術(shù)，這項發(fā)現(xiàn)不僅為他們贏得了諾貝爾獎，更開啟了一個全新的治療時代。

在雜交瘤技術(shù)問世 50 年以來，已有 212 種抗體療法獲得批準(zhǔn)上市，數(shù)千萬患者群體從中受益。

今天分享的綜述來自于 Nature Reviews Immunology，標(biāo)題為 Fifty years of monoclonals: the past, present and future of antibody therapeutics。

雜交瘤：打開抗體藥物大門的鑰匙
雜交瘤技術(shù)（hybridoma technology）的核心，在于將免疫小鼠的 B 細(xì)胞（即使用目標(biāo)抗原刺激小鼠的免疫反應(yīng)后產(chǎn)生的 B 細(xì)胞）與骨髓瘤細(xì)胞融合，創(chuàng)造出既能持續(xù)分泌特異性抗體，又能無限增殖的雜交瘤細(xì)胞。正是有了這項技術(shù)，才使得我們能夠生產(chǎn)出源源不斷的抗體。

圖：雜交瘤技術(shù)

自雜交瘤技術(shù)問世后，歷經(jīng) 11 年，才有了第一種單克隆抗體獲得美國 FDA 批準(zhǔn)上市——靶向 CD3 的 Muromonab，用于治療急性腎臟移植排斥反應(yīng)。此后，直到上世紀(jì)90年代末，抗體藥物才開始作為一種主要的新的治療方式。

抗體藥物的“進化史”
早期的鼠源性抗體存在三大不足：免疫原性、半衰期較短、效應(yīng)功能不足。在抗體藥物的發(fā)展過程中，通過技術(shù)迭代，這些不足得以逐漸解決（相關(guān)閱讀：體類藥物：從基礎(chǔ)到進階）

例如：

免疫原性
嵌合化（Chimerization）：將鼠源抗體的可變區(qū)與人源抗體的恒定區(qū)融合，保留靶向特異性的同時降低免疫原性。

人源化（Humanization）：僅將鼠源抗體的互補決定區(qū)（CDR）移植到人源抗體框架中，進一步減少鼠源成分。

全人源抗體：通過轉(zhuǎn)基因動物或噬菌體展示庫直接生成完全人源的抗體，避免免疫原性問題。

半衰期較短
由于鼠源性抗體與人類新生兒 Fc 受體（FcRn，一種保護抗體免受降解從而延長半衰期的分子）的結(jié)合效率遠低于人類 IgG，其半衰期僅為 1-2 天。

通過FcRn工程化改造（如通過突變Fc區(qū)域，包括 M252Y / S254T / T256E 或 M428L / N434S 等，增強抗體與FcRn的結(jié)合能力）或直接采用人源IgG的恒定區(qū)，可提高與 FcRn 的親和力，從而延長半衰期，部分藥物甚至可以實現(xiàn)每半年一次給藥（如Depemokimab）。

效應(yīng)功能不足
由于鼠與人的免疫系統(tǒng)存在諸多不同，小鼠抗體在介導(dǎo)人體內(nèi)的效應(yīng)功能（如ADCC、CDC）方面的效率通常弱于人類抗體。

采用嵌合化、人源化或全人源抗體，由于其恒定區(qū)（Fc段）均為人源序列，因此可以增強效應(yīng)功能；而通過 Fc 段改造（如減少巖藻糖基化、引入S239D / I332E等突變），可以進一步增強與 Fcγ 受體的親和力。

圖：抗體技術(shù)迭代

此外，抗體類藥物還進化出了多種形式，例如：

雙特異性抗體：聰明的"中介橋梁"
雙特異性抗體充當(dāng)"分子中介"，一端結(jié)合腫瘤細(xì)胞，另一端結(jié)合免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞的CD3），引導(dǎo)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)攻擊腫瘤。當(dāng)然，雙抗也不僅限于連接細(xì)胞，也可同時作用與兩種不同的靶點，通�？砂l(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。

ADC：精準(zhǔn)遞送的"生物導(dǎo)彈"
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的設(shè)計理念堪稱"精準(zhǔn)制導(dǎo)"：抗體作為導(dǎo)航系統(tǒng)，細(xì)胞毒素等作為彈頭，實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精確打擊。

CAR-T：裝上導(dǎo)航的“細(xì)胞戰(zhàn)士”
準(zhǔn)確地說，CAR-T為細(xì)胞療法，但也涉及了抗體技術(shù)以便精準(zhǔn)識別，如同為免疫細(xì)胞裝上"智能導(dǎo)航"，使這些改造后的細(xì)胞戰(zhàn)士能夠準(zhǔn)確找到并摧毀目標(biāo)（如腫瘤細(xì)胞）。

圖：抗體形式的發(fā)展

圖：文中列舉了靶向 B 細(xì)胞的抗體療法種類，很好地體現(xiàn)了抗體藥物發(fā)展過程中出現(xiàn)的多種突破性成果

給藥途徑創(chuàng)新：從靜脈輸注到皮下注射
抗體藥物的給藥方式也經(jīng)歷了重大變革。皮下注射技術(shù)的發(fā)展使治療更加便捷，患者無需長時間靜脈輸注，部分藥物甚至可以在家自行給藥，提高了治療便捷性和患者生活質(zhì)量。

給藥方式的變化看似簡單，實則也需要一定的技術(shù)突破，例如：通過配方優(yōu)化（如添加精氨酸、組氨酸等賦形劑）和抗體工程改造（如表面電荷優(yōu)化、減少疏水斑塊）降低高濃度下的粘度，以增加濃度、減少體積；通過透明質(zhì)酸酶降解皮下組織的透明質(zhì)酸，暫時增加組織間隙，允許注射更大體積等。

圖：抗體給藥方式的發(fā)展

治療領(lǐng)域的擴展
這些技術(shù)帶來的抗體迭代，不僅解決了最初的鼠源性抗體的諸多瓶頸問題，也為多種疾病帶來了新的多種治療選擇，使適應(yīng)癥從腫瘤和自身免疫病擴展到了感染性疾病、神經(jīng)疾病等領(lǐng)域。

圖：抗體治療領(lǐng)域的擴展

抗體藥物的未來展望
通過AI輔助的抗體設(shè)計與多參數(shù)優(yōu)化，研究人員能夠快速篩選具有理想特性（高親和力、低免疫原性、優(yōu)異穩(wěn)定性）的候選分子，大幅縮短研發(fā)周期。

此外，條件性激活抗體（在腫瘤微環(huán)境中特異性激活），新型免疫球蛋白探索（超越 IgG，探索IgM、IgA、IgE），遞送系統(tǒng)突破（如增強血腦屏障穿透能力），乃至探索口服給藥，都使得抗體藥物的未來仍然充滿想象。

讓我們向Köhler和Milstein等先驅(qū)者和無數(shù)科研工作者致敬，并期待抗體藥物在下一個50年能為我們帶來更多突破。