CD28在T細(xì)胞激活中的作用機(jī)制及CD28抗體的研發(fā)歷程

一、CD28在T細(xì)胞激活中扮演什么角色？
CD28是T細(xì)胞表面最重要的共刺激分子之一，在T細(xì)胞活化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。T細(xì)胞激活需要雙信號協(xié)同：第一信號由T細(xì)胞受體（TCR）識別抗原肽-MHC復(fù)合物提供，決定抗原特異性；第二信號即共刺激信號，由CD28與配體CD80/CD86結(jié)合提供，決定T細(xì)胞是否完全活化。缺乏CD28共刺激的T細(xì)胞將進(jìn)入克隆無能狀態(tài)或凋亡。

CD28與其同源分子CTLA-4具有高度同源性，共享相同的配體CD80和CD86，但功能完全相反。CD28傳遞激活信號，促進(jìn)T細(xì)胞增殖、分化及細(xì)胞因子分泌；CTLA-4傳遞抑制信號，限制T細(xì)胞過度活化。兩者之間的平衡精細(xì)調(diào)控免疫應(yīng)答強(qiáng)度。CTLA-4與配體的親和力高于CD28，可競爭性阻斷CD28的共刺激作用，構(gòu)成免疫調(diào)節(jié)的“前剎車”機(jī)制。

在配體結(jié)合特性上，CD86在抗原提呈細(xì)胞（APC）上優(yōu)先表達(dá)，且與CD28的結(jié)合能力優(yōu)于CD80，是啟動(dòng)T細(xì)胞激活的主要驅(qū)動(dòng)者。CD28在約80%的CD4+ T細(xì)胞和50%的CD8+ T細(xì)胞上組成性表達(dá)，使其成為覆蓋最廣泛的T細(xì)胞共刺激分子。

二、CD28與CTLA-4、PD-1存在怎樣的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)？
CD28、CTLA-4及PD-1共同構(gòu)成T細(xì)胞免疫調(diào)控的核心網(wǎng)絡(luò)。在T細(xì)胞激活初期，CD28傳遞共刺激信號，為免疫應(yīng)答“加油”；激活后期，CTLA-4表達(dá)上調(diào)，競爭性結(jié)合CD80/CD86，抑制CD28信號，充當(dāng)“前剎車”角色；而在慢性感染或腫瘤微環(huán)境中，PD-1持續(xù)表達(dá)，通過與PD-L1結(jié)合傳遞抑制信號，成為“后剎車”機(jī)制。

這一網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點(diǎn)的相互作用，決定了T細(xì)胞的最終命運(yùn)。CTLA-4阻斷劑（如伊匹木單抗）通過解除“前剎車”增強(qiáng)T細(xì)胞激活，PD-1阻斷劑（如帕博利珠單抗）通過釋放“后剎車”恢復(fù)耗竭T細(xì)胞功能。而CD28作為共刺激信號的提供者，理論上激活CD28可進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，成為免疫激活療法的潛在靶點(diǎn)。

三、CD28抗體研發(fā)經(jīng)歷了怎樣的波折？
CD28抗體作為激活型免疫檢查點(diǎn)藥物，其研發(fā)歷程可謂跌宕起伏。2006年，一款CD28超激動(dòng)劑抗體（TGN1412）進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，旨在通過激活T細(xì)胞治療疾病。然而，試驗(yàn)結(jié)果卻成為免疫治療史上最慘痛的教訓(xùn)之一。6名健康受試者在接受極低劑量抗體后，全部出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），表現(xiàn)為多器官功能衰竭，導(dǎo)致受試者病危。這一事件使CD28靶點(diǎn)成為臨床研究的“禁區(qū)”，相關(guān)研發(fā)陷入長達(dá)數(shù)年的停滯。

四、CD28抗體為何引發(fā)災(zāi)難性不良反應(yīng)？
CD28超激動(dòng)劑抗體的嚴(yán)重不良反應(yīng)源于其獨(dú)特的作用機(jī)制。與傳統(tǒng)CD28抗體不同，超激動(dòng)劑抗體不依賴于T細(xì)胞受體的參與，可直接交聯(lián)CD28分子，激活幾乎所有T細(xì)胞亞群，包括靜息狀態(tài)的T細(xì)胞。這種泛T細(xì)胞激活導(dǎo)致大量細(xì)胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-2）同時(shí)釋放，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)及多器官損傷。

事后分析揭示，該抗體的作用方式與T細(xì)胞表面CD28的表達(dá)密度、交聯(lián)效率及Fc段與受體的相互作用密切相關(guān)。這一教訓(xùn)深刻表明，激活型免疫檢查點(diǎn)藥物的開發(fā)需精準(zhǔn)控制激活強(qiáng)度，避免非特異性泛T細(xì)胞激活。

五、CD28靶點(diǎn)研究如何重返視野？
沉寂數(shù)年后，CD28靶點(diǎn)研究以更謹(jǐn)慎的方式重新啟動(dòng)。2011年，新的I期臨床試驗(yàn)采用原超激動(dòng)劑抗體的改良方案，但劑量降至最初的千分之一級別，以探索安全窗口。試驗(yàn)結(jié)果顯示，極低劑量下可觀察到T細(xì)胞激活而不引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，初步證實(shí)安全劑量的存在。2013年試驗(yàn)結(jié)束，為CD28靶點(diǎn)帶來希望曙光。

2017年，一項(xiàng)針對腫瘤患者的劑量探索I期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，標(biāo)志著CD28抗體正式進(jìn)入抗腫瘤研究領(lǐng)域。該試驗(yàn)旨在確定最大耐受劑量及初步抗腫瘤活性，為后續(xù)開發(fā)奠定基礎(chǔ)。至此，CD28靶點(diǎn)從“禁區(qū)”重新回到研究者視野。

六、CD28抗體的未來機(jī)遇與挑戰(zhàn)何在？
CD28抗體作為激活型免疫檢查點(diǎn)，其潛在優(yōu)勢在于可協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，理論上可與CTLA-4或PD-1阻斷劑形成互補(bǔ)，提升免疫治療效果。在腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞常因缺乏共刺激信號而功能低下，CD28激動(dòng)劑可彌補(bǔ)這一缺陷，增強(qiáng)效應(yīng)功能。

然而，安全性始終是懸頂之劍。細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)要求對激活強(qiáng)度進(jìn)行精準(zhǔn)控制。策略包括開發(fā)僅依賴TCR參與的條件性激動(dòng)劑、設(shè)計(jì)親和力適中的部分激動(dòng)劑、或采用雙特異性抗體將激活局限于腫瘤局部。此外，CD28抗體的最佳適應(yīng)癥、聯(lián)合用藥策略及生物標(biāo)志物探索仍需系統(tǒng)研究。

七、提供CD28抗體的廠商有哪些？
杭州斯達(dá)特生物科技有限公司自主研發(fā)的CD28抗體（NA/LE Syrian Hamster anti-Mouse CD28 Recombinant mAb）（貨號：S0B1142），是一款具有高生物活性、高純度及無疊氮化物/低內(nèi)毒素（NA/LE）特性的重組功能性單克隆抗體產(chǎn)品。該抗體采用重組表達(dá)技術(shù)及嚴(yán)格的無動(dòng)物源生產(chǎn)工藝制備，針對小鼠CD28共刺激分子特異性開發(fā)，在T細(xì)胞活化機(jī)制研究、免疫突觸功能解析、體外T細(xì)胞擴(kuò)增及聯(lián)合刺激信號評價(jià)等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值。


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產(chǎn)品信息


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