攝食誘導的嗅覺皮層抑制會降低飽腹感的研究

研究團隊通過微型鏡對自由移動小鼠的前梨狀皮層（aPC）進行體內鈣成像，探究風味、暴飲暴食與食物攝入的相互作用機制，發(fā)現緩慢進食時 aPC 會產生針對不同食物風味的特定興奮性神經元反應以助力飽腹感形成，而從慢速進食切換到暴飲暴食后，這種特定反應會轉化為對神經元活動的非特異性全局抑制，且 aPC 抑制程度與食物價值成比例；同時觀察到嗅結節(jié)（OT）中的 GABA 能神經元投射到 aPC 上，其在不同喂養(yǎng)條件下的活動模式與 aPC 相呼應，符合傳遞價值信號的特征，閉環(huán)光遺傳學實驗進一步表明暴飲暴食期間抑制 aPC 可通過選擇性延長進食時間減少飽腹感，據此研究提出 OT 抑制 aPC 會在暴飲暴食相關高動機狀態(tài)下減少感覺飽腹感，進而增加食物攝入量的機制，為理解暴飲暴食的神經機制提供了新視角。
 

前梨狀皮層的風味表現受喂食速率的調節(jié)
研究團隊以自定進度喂養(yǎng)范式結合小鼠鈣成像，探究進食率對感覺表征的影響：搭建液體食物系統(tǒng)誘導小鼠慢速或暴飲暴食（后者消耗更多、舔舐更快，獎勵價值更高），發(fā)現暴飲暴食時前梨狀皮層（aPC）興奮性神經元呈強烈整體抑制。通過交錯輸水，將慢速進食時的 aPC 神經元分為食物特異性、水特異性等類別，且發(fā)現 aPC 神經元對不同風味（含嗅覺、味覺刺激）反應不同且多不重疊（營養(yǎng)液激活的為食物激活神經元）。進一步研究顯示，暴飲暴食的抑制作用覆蓋除非選擇性神經元外的所有類別（與經典橫向抑制不同）；雖梨狀皮層（PC）以分布式群體代碼表征氣味且嗅聞不同強度同種氣味時表征穩(wěn)定，但暴飲暴食（同種風味刺激增強）使 aPC 風味種群表征改變，表明進食率會根本調控 aPC 風味表征，且與嗅探時模式不同。

圖1 進料速率調節(jié)apc中的風味表示

GC中的風味表現在不同進料速率下都是穩(wěn)定的
為驗證暴飲暴食誘導前梨狀皮層（aPC）整體神經元抑制是否為普遍現象，研究團隊對小鼠味覺皮層（GC）進行鈣成像，跟蹤不同進食速率下的味覺表征。結果顯示，與 aPC 不同：暴飲暴食時 GC 中食物激活神經元仍保持活性（反應延長反映口覺暴露增加），且整體神經元活性無顯著抑制；GC 中兩種進食模式下神經元反應呈線性相關（aPC 無此相關性），鈣信號分析也表明 GC 神經元凈減少更少、活性增加更頻繁，說明暴飲暴食期間 GC 的風味表征得以保留。

圖2 GC 中的風味表示在不同進料速率下保持穩(wěn)定

暴飲暴食誘導的aPC抑制不是從嗅球遺傳的
為探究暴飲暴食致前梨狀皮層（aPC）廣泛抑制的機制，研究團隊先觀察 aPC 的感覺傳入來源嗅球（OB）：通過鈣成像發(fā)現，與 aPC 不同，暴飲暴食時 OB 二尖瓣細胞（向 aPC 傳遞氣味信息的主要神經元）仍保持激活。隨后用 0.5% Triton 溶液洗鼻誘導小鼠暫時性嗅覺減退，雖 aPC 活躍神經元減少 30%，但 OB 仍有完整凈興奮性輸出，且 aPC 抑制效應保留，說明 aPC 抑制并非源于外周嗅覺途徑。

圖3暴飲暴食誘導的aPC抑制不是從OB遺傳的，而是擴展到GABA能aPC神經元

OT中的GABA能神經元投射到aPC并在功能上與aPC連接
結合相關研究，團隊推測暴飲暴食誘導的 aPC 抑制源于外部，排除了水平相近的血清素、多巴胺的驅動作用。因暴飲暴食價值更高，團隊聚焦嗅覺結節(jié)（OT），發(fā)現 OT 中 VGAT 神經元（GABA 能）單側投射至 aPC 的 1、3 層，還投射至其他腦區(qū)（無顯著投射至 GC），且排除結果污染可能。此外，重新分析小鼠數據集發(fā)現，aPC 與 OT 在試驗間隔期雙向相互作用，條件刺激后 OT→aPC 相互作用在獎勵前達峰且符合興奮 - 抑制作用，獎勵預測刺激試驗中兩區(qū)域活動調節(jié)更強，且 OT 單元被激發(fā)、aPC 被抑制。結合解剖與功能連接，團隊得出 OT 依據預期獎勵結果抑制 aPC 的結論。
 

圖4OT中的GABA能神經元在功能上投射到aPC

GABA能OT神經元在不同動機狀態(tài)下喂食期間反映了aPC中的神經元動力學
結合解剖學與功能連接數據（已知 OT 中 GABA 能神經元可抑制 aPC），研究團隊發(fā)現：OT VGAT 神經元（GABA 能神經元）在慢速進食時部分激活，暴飲暴食時激活更強且動力學與 aPC 一致，提示 OT 可能驅動 aPC 抑制；稀釋營養(yǎng)液降低適口性后，aPC 抑制與 OT 激活均減弱，表明二者與食物獎勵大小成比例。對比禁食與隨意喂養(yǎng)小鼠，禁食時 aPC 抑制和 OT 激活均更強，說明二者還隨代謝狀態(tài)成比例。此外，禁食時暴飲暴食會使 GC（味覺皮層）抑制增加（與隨意喂養(yǎng)時 GC 抑制較低不同），故得出結論：熱量需求下風味表征抑制延伸至 GC，隨意條件下暴飲暴食相關神經元抑制僅局限于風味表征的嗅覺成分。

圖5 OT GABA能神經元在喂食過程中反映aPC中的神經元動力學

暴飲暴食誘導的aPC抑制預測飽腹感降低
已知食物風味表征有助飽腹感，胃內導管繞過風味表征會減少飽腹感、加速胃排空，因此團隊假設暴飲暴食期間 aPC 整體抑制是皮質風味反應與飽腹感下降間的機制聯系。在隨意喂養(yǎng)條件下，小鼠不同實驗日食物消耗量不同（代表飽腹感差異），且記錄顯示暴飲暴食隨時間逐漸升級。通過線性混合模型分析，團隊發(fā)現初始暴飲暴食誘導的 aPC 抑制，與后續(xù)食物消耗存在穩(wěn)健相關性（抑制量化不受喂食回合持續(xù)時間影響）。同時，GABA 能 OT 反應也反映不同飽腹度下的 aPC 反應，每次記錄中初始暴飲暴食誘導的 OT 激活，與后續(xù)食物消耗呈強正相關。

aPC的神經光遺傳學作雙向調節(jié)喂養(yǎng)
研究團隊已明確進食率、嗅覺風味表征抑制、適口性、飽腹感與代謝狀態(tài)的關聯，但尚未確定該關聯是否直接以飽腹感形式影響進食行為，故通過閉環(huán)光遺傳學范式展開測試：在暴飲暴食開始時，用通道視紫紅質（ChR2）激活 aPC 興奮性神經元，用高光敏性的 eOPN3 抑制 aPC 復發(fā)性興奮性纖維（適配暴飲暴食的行為時間尺度且減少照明時間）。結果顯示，光遺傳學抑制 aPC 活性時，小鼠食物消耗量增加（與嗅覺減退時小鼠進食更多的觀察一致）；激活 aPC 則減少食物消耗，而單獨光刺激對對照小鼠攝食行為無影響。進一步分析發(fā)現，抑制 aPC 延長了個體進食時間但不改變進食次數，表明其主要減少飽腹感（而非飽腹狀態(tài)），對應食物喜好度增加；激活 aPC 則增加進食次數、減少個體進食持續(xù)時間。綜上，團隊得出結論：暴飲暴食誘導的 aPC 抑制與進食行為存在因果關系，且通過減少飽腹感、增加食物喜好在食欲調節(jié)中發(fā)揮功能作用。

圖6光遺傳學抑制aPC神經元促進進食

討論
研究提出前梨狀皮層（aPC）是感覺飽腹皮質中心，可通過與后梨狀皮層（pPC）的連接參與感覺飽腹，也可能借與外側隔膜的連接，在暴飲暴食時因自身抑制降壓力、增食物喜愛度（人類中壓力是暴飲暴食風險因素）。研究認為嗅結節(jié)（OT）的 GABA 能神經元是 aPC 抑制的潛在來源（OT 是價值信號中心，且已繪制其 GABA 能神經元軸突輸出），但不排除 aPC 抑制來自 OT 經前嗅核的多突觸途徑或基底前腦等其他途徑（未查基底前腦通路因有研究顯示其神經元進食時活性受抑）。關于 OT 檢測食物價值，推測腹側被蓋區(qū)多巴胺能神經元可傳遞食物享樂價值信號給 OT，且 OT 還接收內臟感覺輸入。進化上，食物短缺時抑制感官飽腹感促暴飲暴食有益；慢速進食的感官表征或適用于不熟悉食物（aPC 風味編碼可能助風味學習）。當下食物過剩環(huán)境中，進食率高關聯暴飲暴食與肥胖，研究揭示進食率與嗅覺風味表征借感官飽腹感調食欲，并提出高享樂價值食物改皮質風味表征減感官飽腹感的機制。

圖7 圖形摘要

參考文獻：Lo H, Riedel WC, Tantirigama MLS, Schoenherr A, Moreno Velasquez L, Faiss L, Kumar A, Hakus A, Rost BR, Larkum ME, Judkewitz B, Stumpenhorst K, Rivalan M, Winter Y, Russo E, Kelsch W, Schmitz D, Johenning FW. Feeding-induced olfactory cortex suppression reduces satiation. Neuron. 2025 Sep 3;113(17):2856-2871.e8. doi: 10.1016/j.neuron.2025.07.020IF: 15.0 Q1 . Epub 2025 Aug 15. PMID: 40818450.

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