REM睡眠中少量成年新生神經(jīng)元的短暫再激活研究

傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，記憶鞏固依賴(lài)海馬體大規(guī)模神經(jīng)元在REM睡眠中的同步激活，然而長(zhǎng)期缺乏直接因果證據(jù)�！蹲匀�·通訊》最新研究首次明確：REM睡眠中，僅約3個(gè)成年新生神經(jīng)元（ABNs）組成的記憶集合再激活，且與theta振蕩上升相位精準(zhǔn)同步，是恐懼記憶鞏固的關(guān)鍵。通過(guò)光遺傳技術(shù)操控證實(shí)，破壞這一特定時(shí)空窗口會(huì)顯著損害記憶鞏固。該發(fā)現(xiàn)為理解記憶鞏固的神經(jīng)機(jī)制提供了因果證據(jù)，也為相關(guān)記憶障礙疾病的研究提供了新方向。

研究思路
為探究REM睡眠中神經(jīng)元集合再激活與記憶鞏固的因果關(guān)聯(lián)，聚焦海馬齒狀回（DG）的成年新生神經(jīng)元（ABNs）。首先，通過(guò)基因標(biāo)記技術(shù)，特異性標(biāo)記恐懼學(xué)習(xí)時(shí)活躍的 ABN 集合，追蹤其在后續(xù)REM睡眠中的活動(dòng)。其次，利用光遺傳工具（如Jaws視蛋白），在REM睡眠期間選擇性沉默這些標(biāo)記的ABN 集合，觀(guān)察恐懼記憶鞏固是否受影響，驗(yàn)證其必要性。同時(shí)，采用閉環(huán)反饋系統(tǒng)，在REM睡眠的theta振蕩特定相位（尤其是上升期）沉默ABN活動(dòng)，結(jié)合痕跡恐懼條件反射范式，評(píng)估相位同步對(duì)記憶鞏固的作用。最終通過(guò)行為學(xué)檢測(cè)和電生理分析，明確：僅需約3個(gè)ABNs組成的集合在REM睡眠中再激活，且與特定 theta相位同步，是恐懼記憶鞏固的關(guān)鍵機(jī)制。

研究?jī)?nèi)容與結(jié)果：
1、REM 睡眠中未成熟神經(jīng)元集合的再激活
研究方法：通過(guò)微型內(nèi)窺鏡對(duì)自由活動(dòng)、自然睡眠的小鼠進(jìn)行鈣成像。采用三重轉(zhuǎn)基因小鼠系誘導(dǎo)GCaMP6s表達(dá)，聚焦4周齡未成熟神經(jīng)元（ABNs），并對(duì)比發(fā)育產(chǎn)生的顆粒神經(jīng)元（GNs）。利用經(jīng)典恐懼條件反射范式，在相關(guān)場(chǎng)景暴露及快速眼動(dòng)（REM）睡眠期成像，用線(xiàn)性模型分析神經(jīng)元活動(dòng)受時(shí)間、電擊、REM睡眠的影響，計(jì)算不同時(shí)段群體向量活動(dòng)的相關(guān)性。

研究結(jié)果：ABNs和GNs活動(dòng)隨時(shí)間、電擊及REM睡眠累積下降，且各記錄時(shí)段活動(dòng)無(wú)差異。雖兩者群體向量均隨時(shí)間漂移，但ABNs更穩(wěn)定，在場(chǎng)景與 REM睡眠間的群體向量相關(guān)性更強(qiáng)。該結(jié)果不受數(shù)據(jù)維度、神經(jīng)元數(shù)量、REM睡眠時(shí)長(zhǎng)等因素影響，表明ABN集合在學(xué)習(xí)與REM睡眠中活動(dòng)模式更一致，GNs則異質(zhì)性更高。
 

圖1 條件反射與睡眠中活躍ABNs及GNs的鈣活動(dòng)

2、對(duì)再激活的未成熟神經(jīng)元集合的調(diào)控
研究方法：構(gòu)建nestin/cfos/jaws小鼠系，通過(guò)視蛋白Jaws標(biāo)記情境暴露時(shí)活躍的未成熟神經(jīng)元（ABN）集合，利用強(qiáng)力霉素（Dox）調(diào)控其表達(dá)，并通過(guò) 589nm激光光遺傳沉默。在急性腦切片中驗(yàn)證Jaws對(duì)ABN的時(shí)空特異性可逆沉默效果。采用恐懼條件反射范式，讓小鼠在Dox-Off期間暴露于情境A以標(biāo)記相關(guān)ABN，后續(xù)Dox-On阻止新標(biāo)記，結(jié)合沉默操作，檢測(cè)記憶提取時(shí)的凍結(jié)行為。

研究結(jié)果：Jaws-GFP在A(yíng)BN中表達(dá)，且受Dox劑量依賴(lài)性調(diào)控，2周Dox-On 可完全抑制表達(dá)。激光能有效沉默Jaws陽(yáng)性ABN的動(dòng)作電位，對(duì)鄰近非表達(dá)神經(jīng)元無(wú)影響。無(wú)論在記憶提取時(shí)是否沉默標(biāo)記的ABN集合，小鼠的情境恐懼記憶無(wú)差異； conditioning后立即用Dox處理，沉默ABN也不損害記憶。表明盡管ABN群體整體活動(dòng)必要，但情境記憶相關(guān)ABN集合的再激活對(duì)記憶提取并非關(guān)鍵。

圖2 記憶提取時(shí)沉默標(biāo)記的ABNs不損害記憶

3、未成熟神經(jīng)元集合再激活對(duì)記憶鞏固的作用
研究方法：采用相同標(biāo)記方法，在cfos +和cfos -小鼠中，于記憶鞏固期的 REM睡眠期間特異性施加橙光，檢測(cè)情境恐懼記憶。通過(guò)讓小鼠在Dox-Off期間習(xí)慣化不同情境（情境 C），或在Dox-On下習(xí)慣化情境A、Dox-Off下暴露情境C，驗(yàn)證ABN集合的情境特異性。此外，沉默情境A標(biāo)記的10周齡成熟ABN及發(fā)育產(chǎn)生的GN集合，觀(guān)察REM睡眠中其再激活對(duì)記憶的影響。

研究結(jié)果：cfos +小鼠在REM睡眠期間接受光照后，情境恐懼記憶受損，cfos- 小鼠無(wú)此現(xiàn)象，且睡眠結(jié)構(gòu)未受影響。情境C標(biāo)記的ABN集合在REM睡眠中被沉默不損害記憶，證明其具有情境特異性。10周齡成熟ABN及GN集合的再激活被沉默時(shí)，記憶未受影響。綜上，年輕ABN記憶集合在REM睡眠中的再激活對(duì)恐懼記憶鞏固至關(guān)重要。

圖3 REM睡眠中沉默情境A標(biāo)記的ABNs會(huì)損害記憶

4、未成熟神經(jīng)元的theta同步性對(duì)記憶鞏固的作用
研究方法：為驗(yàn)證REM睡眠中與theta振蕩同步的未成熟神經(jīng)元（ABN）集合活動(dòng)對(duì)恐懼記憶鞏固的必要性，利用閉環(huán)反饋系統(tǒng)和nestin/halo小鼠，在REM睡眠theta振蕩特定相位沉默ABN活動(dòng)。采用痕跡恐懼條件反射范式（音調(diào)與電擊間有時(shí)間間隔），同時(shí)評(píng)估ABN在痕跡恐懼記憶和情境恐懼記憶鞏固中的作用。設(shè)置四組小鼠，分別在REM睡眠記憶鞏固期theta振蕩的四個(gè)不同相位沉默年輕ABN集合活動(dòng)，并設(shè)配對(duì)對(duì)照組。

研究結(jié)果：僅在相位1沉默ABN活動(dòng)的小鼠，在情境和痕跡恐懼記憶提取測(cè)試中凍結(jié)行為減少，其他相位組無(wú)此現(xiàn)象。各組在電擊反應(yīng)性、睡眠結(jié)構(gòu)及REM睡眠theta振蕩方面無(wú)顯著差異。進(jìn)一步驗(yàn)證表明，ABN活動(dòng)在theta振蕩特定時(shí)間點(diǎn)的沉默效果與光刺激量相關(guān)。綜上，REM睡眠中與局部theta振蕩同步的ABN集合再激活對(duì)恐懼記憶鞏固至關(guān)重要。

圖4 REM睡眠中特定theta相位沉默ABN活動(dòng)會(huì)損害記憶  

研究結(jié)論：
年輕未成熟神經(jīng)元（ABNs）在REM睡眠中會(huì)重新激活學(xué)習(xí)時(shí)形成的記憶集合，這是恐懼記憶鞏固的關(guān)鍵環(huán)節(jié) —— 此時(shí)沉默ABNs會(huì)顯著破壞記憶，而清醒時(shí)沉默對(duì)記憶提取無(wú)影響。

關(guān)鍵機(jī)制在于，ABNs在REM睡眠的theta振蕩上升期呈現(xiàn)同步活動(dòng)，憑借高膜電阻、弱抑制輸入等特性，高效促進(jìn)突觸可塑性，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的興奮-抑制平衡，推動(dòng)記憶相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路重組。即便數(shù)量極少，ABNs也能在這一過(guò)程中發(fā)揮主導(dǎo)作用。

該研究首次明確ABNs通過(guò)特定腦電相位參與睡眠中的記憶鞏固，為 “睡眠助力記憶形成” 的機(jī)制提供了全新解釋?zhuān)�具有重要科學(xué)價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：
Srinivasan S, Koyanagi I, Vergara P, et al. Transient reactivation of small ensembles of adult-born neurons during REM sleep supports memory consolidation in mice. Nat Commun. 2025;16(1):7210. Published 2025 Aug 5. doi:10.1038/s41467-025-62554-8 IF: 15.7 Q1

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