合成生物學(xué)技術(shù)助力揭示高糖飲食促使MASLD轉(zhuǎn)化MASH新機(jī)制

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝�。∕ASLD）若進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），會(huì)使肝臟遭受迅速且往往不可逆的損傷。鑒于這一嚴(yán)峻現(xiàn)狀，創(chuàng)新治療策略的研發(fā)顯得尤為迫切。

2026 年 3 月 2 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心與上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的賈偉教授、鄭曉皎教授團(tuán)隊(duì)（唐雅珺、況俊良為論文共同第一作者），于 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為“Targeting microbiota - generated acetaldehyde to prevent progression of metabolic dysfunction - associated steatotic liver disease”的研究論文。

   
該研究揭示了一個(gè)驚人發(fā)現(xiàn)：在高糖飲食條件下，腸道微生物會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性乙醛。即便沒有酒精攝入，這種內(nèi)源性乙醛也會(huì)對(duì)肝臟造成損害，加速 MASLD 向 MASH 的惡化進(jìn)程。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索，通過合成生物學(xué)手段改造出能清除乙醛的益生菌，在臨床前模型中成功減輕了肝纖維化和炎癥。這一成果不僅突破了人們對(duì)肝病發(fā)病機(jī)制的既有認(rèn)知，更為全球數(shù)以億計(jì)的肝病患者帶來了全新的治療曙光。

MASH：全球肝病健康“殺手”
代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝�。∕ASLD）的進(jìn)行性炎癥階段，是全球肝病相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要“元兇”。MASH 與肝臟的快速惡化緊密相連，病情嚴(yán)重時(shí)往往需要進(jìn)行肝移植。目前，全球約 30.69%的人口患有 MASLD，其中約 16.02%會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為 MASH。隨著全球肥胖率的不斷攀升，這些數(shù)字預(yù)計(jì)還會(huì)持續(xù)增加。MASH 還可能發(fā)展為嚴(yán)重的不可逆性肝病，如肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。由于目前缺乏有效阻止其進(jìn)展的治療方法，這給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。

MASLD 向 MASH 轉(zhuǎn)變：復(fù)雜因素交織
從 MASLD 向 MASH 的轉(zhuǎn)變存在較大差異，這一過程受到生活方式、代謝共病以及腸道微生物群組成等多種復(fù)雜因素相互作用的影響。在生活方式因素中，飲食營(yíng)養(yǎng)成分，尤其是糖的攝入量，與 MASLD 的發(fā)病密切相關(guān)。然而，糖的攝入量在 MASLD 加速向 MASH 進(jìn)展過程中的具體作用，此前尚不明確。血糖異常也被認(rèn)為是推動(dòng)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵內(nèi)在因素。此外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，腸道微生物群穩(wěn)態(tài)的破壞以及隨后微生物代謝產(chǎn)物的變化，是 MASLD 發(fā)展的重要促成因素，這暗示著存在一種由微生物群介導(dǎo)的致病信號(hào)軸。

內(nèi)源性醇醛：被忽視的致病“幫兇”
外源性酒精攝入（飲酒）是酒精性肝�。ˋLD）的主要致病因素，因?yàn)榫凭�（乙醇）代謝產(chǎn)生的中間產(chǎn)物乙醛會(huì)直接損傷肝細(xì)胞。然而，腸道微生物群產(chǎn)生的內(nèi)源性醇類和醛類物質(zhì)，對(duì) MASLD 向 MASH 轉(zhuǎn)變的貢獻(xiàn)，此前并未得到充分研究。近期的一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)，MASH 患者循環(huán)系統(tǒng)中內(nèi)源性醇類物質(zhì)水平升高，這表明微生物代謝在疾病進(jìn)展中發(fā)揮著作用。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了系統(tǒng)研究微生物群介導(dǎo)的內(nèi)源性醇類和醛類代謝，以及其在 MASLD 向 MASH 轉(zhuǎn)變過程中的分子機(jī)制的必要性。

最新研究：揭開內(nèi)源性乙醛的“真面目”
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于微生物群驅(qū)動(dòng)的內(nèi)源性乙醛在 MASLD 進(jìn)展為 MASH 過程中的作用。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，過量的膳食果糖會(huì)通過腸道微生物群介導(dǎo)的內(nèi)源性乙醛生成，加速 MASLD 向 MASH 的進(jìn)展。從機(jī)制層面來看，腸道微生物生成的乙醛通過門靜脈直接進(jìn)入肝臟，上調(diào) MMP7 表達(dá)，激活肝星狀細(xì)胞（HSC），進(jìn)而在小鼠和細(xì)胞模型中促進(jìn)纖維化。

為了阻斷這一致病途徑，研究團(tuán)隊(duì)從健康飲酒者的糞便樣本中分離出具有清除乙醛能力的益生菌菌株——Ligilactobacillus salivarius CTMT1，并利用合成生物學(xué)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行改造，獲得了過表達(dá)微生物雙功能醇 - 醛脫氫酶的菌株——HAM，該菌株具有更強(qiáng)的降解乙醛能力。在臨床前模型中，這種經(jīng)過工程改造的益生菌有效減輕了肝纖維化和炎癥，為肝病治療帶來了新的希望。

 
綜合來看，此項(xiàng)研究揭示了一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制：高糖飲食猶如一個(gè)“幕后推手”，它會(huì)誘導(dǎo)腸道微生物產(chǎn)生內(nèi)源性乙醛。而這一內(nèi)源性乙醛可不簡(jiǎn)單，它是促使代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝�。∕ASLD）加速向代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）惡化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力量。與此同時(shí)，研究還極具前瞻性地提出了新思路，即通過靶向腸道微生物的醛代謝調(diào)節(jié)，為預(yù)防和治療 MASH 提供了一種極具潛力的治療策略，這無疑為攻克 MASH 這一難題帶來了新的曙光。

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原文點(diǎn)擊：驚！高糖飲食危害堪比飲酒：Cell子刊揭示新機(jī)制