白細胞介素-8的信號轉(zhuǎn)導機制、分子特征及其在炎癥相關(guān)疾病中的作用

一、引言
白細胞介素-8（IL-8）是一種屬于CXC趨化因子家族的多功能細胞因子，在急性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心調(diào)控作用。IL-8主要由單核細胞、淋巴細胞、粒細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞及上皮細胞等多種細胞在炎癥信號刺激下誘導產(chǎn)生，血小板亦可在其顆粒中儲存IL-8并于活化后快速釋放。該趨化因子通過特異性招募并激活中性粒細胞，在宿主防御機制中承擔關(guān)鍵功能，同時其異常表達亦與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。基于對IL-8分子結(jié)構(gòu)與生物學功能的系統(tǒng)認識，人IL-8試劑盒（HICA）已成為炎癥相關(guān)疾病研究及臨床樣本檢測的重要工具。

二、IL-8的基因定位與蛋白結(jié)構(gòu)特征
基因定位與結(jié)構(gòu)：人IL-8基因定位于第4號染色體q12-21區(qū)域，全長約1.6 kb，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成。該基因編碼由99個氨基酸殘基構(gòu)成的IL-8前體蛋白，其N末端包含20個氨基酸殘基的信號肽序列。

蛋白加工與異構(gòu)形式：IL-8前體蛋白在分泌過程中經(jīng)信號肽酶切除信號肽，并可由多種蛋白水解酶進一步加工，產(chǎn)生不同長度的成熟蛋白異構(gòu)體。其中，由絲氨酸蛋白酶（包括纖溶酶、凝血酶、基質(zhì)金屬蛋白酶及組織蛋白酶）催化產(chǎn)生的72氨基酸形式（殘基28-99）與77氨基酸形式（殘基23-99）為主要生物活性構(gòu)型，前者在穩(wěn)定狀態(tài)下表達豐度為后者的數(shù)倍至十倍。此外，79、76、75、70及69氨基酸殘基長度的異構(gòu)體亦有報道，反映IL-8在翻譯后水平的加工多樣性。

三維結(jié)構(gòu)特征：核磁共振及X射線晶體衍射研究揭示，IL-8以同源二聚體形式發(fā)揮功能。其三維結(jié)構(gòu)中，兩個與對稱性相關(guān)的反平行α螺旋長約24 Å，相距14 Å，位于六鏈反平行β折疊片平臺之上。該二聚體構(gòu)象為IL-8與其特異性受體的高親和力結(jié)合提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，且單體與二聚體形式均具有生物學活性。

三、IL-8受體系統(tǒng)與信號轉(zhuǎn)導通路
受體亞型與配體特異性：人IL-8通過兩種G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮生物學效應(yīng)，即CXCR1與CXCR2。CXCR1為IL-8相對特異的受體，除CXCL5及CXCL6外與其他CXC趨化因子親和力較低；而CXCR2則可與多種CXC趨化因子配體結(jié)合，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7及IL-8。IL-8單體及二聚體形式均可與上述兩種受體結(jié)合并啟動信號轉(zhuǎn)導。

信號轉(zhuǎn)導機制：IL-8與CXCR1/CXCR2結(jié)合后誘導受體構(gòu)象改變，激活異源三聚體G蛋白。在中性粒細胞中，以Gαi2亞型為主的G蛋白發(fā)生Gα與Gβγ亞基解離，后者進一步激活下游效應(yīng)分子。磷脂酰肌醇-3-激酶γ（PI3Kγ）及磷脂酶Cβ2/β3（PLCβ2/β3）是該信號通路的關(guān)鍵節(jié)點。PLCβ激活催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸水解，生成三磷酸肌醇（IP3）及二酰甘油（DAG）。IP3誘導胞內(nèi)鈣庫釋放Ca²⁺，DAG則激活蛋白激酶C（PKC），最終觸發(fā)溶酶體酶胞吐。同時，小GTPases作為Gβγ亞基的下游效應(yīng)分子，調(diào)控細胞黏附、肌動蛋白聚合、膜突起形成及定向遷移等一系列細胞行為。

四、IL-8的生物學功能與病理意義
中性粒細胞招募與激活：IL-8是中性粒細胞最為強效的趨化因子之一。在急性炎癥反應(yīng)中，局部組織產(chǎn)生的IL-8通過濃度梯度引導中性粒細胞穿越血管內(nèi)皮并向炎癥部位定向遷移。與CXC趨化因子家族其他成員相比，IL-8在炎癥微環(huán)境中的表達水平顯著升高，且與受體的結(jié)合親和力更強，提示其在中性粒細胞募集過程中占據(jù)主導地位。

炎癥性疾病中的表達異常：多種以中性粒細胞浸潤為主要病理特征的炎癥性疾病患者病灶局部及循環(huán)系統(tǒng)中IL-8水平顯著上調(diào)。類風濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織及滑液中IL-8濃度升高，與關(guān)節(jié)腔中性粒細胞募集及軟骨侵蝕程度正相關(guān)；銀屑病皮損區(qū)角質(zhì)形成細胞高表達IL-8，驅(qū)動表皮中性粒細胞微膿腫形成；慢性阻塞性肺疾病患者氣道分泌物及肺泡灌洗液中IL-8水平升高，與氣道中性粒細胞炎癥及肺功能下降密切相關(guān)。此外，腎臟缺血再灌注損傷、胰島細胞移植后炎癥排斥及子宮內(nèi)膜異位癥等病理狀態(tài)亦伴隨IL-8表達上調(diào)。

白細胞介素-8的分子特征及其在炎癥相關(guān)疾病中的作用-南京優(yōu)愛(UA BIO), 重組蛋白專家