SBI-0206965作為ULK1/2與AMPK雙重抑制劑在腫瘤研究中的應用

SBI-0206965（AbMole，M2238）是一種ULK1/2的選擇性抑制劑，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)其對AMP激活蛋白激酶（AMPK）亦具有顯著抑制作用，其對AMPK的抑制效力接近Compound C（Dorsomorphin，一種可逆的AMPK選擇性抑制劑），生化表征表明SBI-0206965（CAS No.：1219168-18-9）為功能混合型抑制劑（既能結(jié)合游離蛋白也能結(jié)合蛋白-底物復合物，導致蛋白的催化活性受到抑制），其與AMPK激酶結(jié)構(gòu)域形成的共晶結(jié)構(gòu)顯示該分子以IIb型抑制劑方式結(jié)合于ATP結(jié)合口袋的部分區(qū)域。

在細胞實驗中，SBI-0206965（AbMole，M2238）可劑量依賴性地抑制AMPK激活劑（如AICAR）誘導的ACC Ser212及ULK1 Ser555位點的磷酸化，并在肝細胞中以25 μM的濃度有效阻斷AMPK信號通路及脂質(zhì)合成[1, 2]；在骨骼肌C2C12分化成肌管中，相同濃度范圍亦可抑制AMPK信號，但同時表現(xiàn)出對胰島素信號通路的非特異性干擾[1, 2]。在多種癌細胞系中，SBI-0206965展現(xiàn)出顯著的生物學效應：在胃癌KATOIII和SNU-5細胞中，其GI₅₀分別為490.70 nM和615.14 nM，并可誘導G₀/G₁期細胞積累及早晚期凋亡[3]。在腎透明細胞癌（ccRCC）細胞中，SBI-0206965通過抑制ULK1激酶活性阻斷自噬及戊糖磷酸通路通量，從而觸發(fā)細胞凋亡[4]。
 

此外，在PEDV病毒感染的細胞模型中，SBI-0206965（AbMole，M2238）可抑制ULK1活性，進而抑制病毒誘導的自噬及病毒復制[5]。SBI-0206965在神經(jīng)母細胞瘤SK-N-AS等腫瘤球模型（一種模擬3D微環(huán)境的腫瘤模型）中，可削弱球體生長與遷移能力；在TNF處理的成肌細胞中，SBI-0206965（AbMole，M2238）可部分恢復受損肌生成過程，提示其在調(diào)控線粒體ROS依賴性自噬中的作用[6]。在動物實驗方面，SBI-0206965在大鼠和C57BL/6小鼠中經(jīng)口服給藥后迅速吸收，小鼠血漿和腦細胞外液的達峰時間在0.25–0.65 h內(nèi)，腦組織分布系數(shù)約為0.6–0.9，表明其具備良好的腦穿透能力[7]。SBI-0206965在裸鼠皮下移植瘤模型（腎透明細胞癌ccRCC）中，給藥后可顯著抑制裸鼠體內(nèi)的腫瘤生長并誘導凋亡[4]。

參考文獻及鳴謝
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[4] Lu, J.; Zhu, L.; Zheng, L. P.; et al. Overexpression of ULK1 Represents a Potential Diagnostic Marker for Clear Cell Renal Carcinoma and the Antitumor Effects of SBI-0206965. EBioMedicine 2018, 34, 85-93.
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[6] Chernyavskij, D. A.; Pletjushkina, O. Y.; Kashtanova, A. V.; et al. Mitochondrial Oxidative Stress and Mitophagy Activation Contribute to TNF-Dependent Impairment of Myogenesis. Antioxidants (Basel, Switzerland) 2023, 12 (3).
[7] Desai, J. M.; Karve, A. S.; Gudelsky, G. A.; et al. Brain pharmacokinetics and metabolism of the AMP-activated protein kinase selective inhibitor SBI-0206965, an investigational agent for the treatment of glioblastoma. Investigational new drugs 2022, 40 (5), 944-952.