代謝研究的熱門信號通路和關鍵靶點介紹

代謝研究熱門信號通路和關鍵靶點詳解
代謝研究以生命體的代謝活動為核心，研究其分子機制，調(diào)控規(guī)律以及生理病理相關的內(nèi)容。近年來，代謝研究作為重點領域，已連續(xù)幾年成為國自然重點項目。今天小編為大家整理一下代謝研究的熱門信號通路和關鍵靶點。

1、自噬信號通路

自噬是真核生物中發(fā)生的一種在進化過程中高度保守的分解代謝途徑，在應激狀態(tài)下會被進一步激活。自噬使細胞能夠有效分解冗余的蛋白質(zhì)、脂類和糖原等大分子以及受損的細胞器，為饑餓條件下的細胞生存提供能量和營養(yǎng)。

在哺乳動物細胞中，葡萄糖缺乏誘導的自噬受到多條信號通路的調(diào)控，其中最關鍵的蛋白為AMPK。當葡萄糖缺乏時，細胞內(nèi)AMP/ATP或ADP/ATP比值升高會被AMPK檢測到。糖酵解代謝中間產(chǎn)物果糖-1,6-二磷酸的減少也可激活AMPK�；罨�的AMPK使ULK1蛋白激酶磷酸化，并啟動自噬發(fā)生。此外激活的AMPK可通過磷酸化RPTOR和激活TSC2來抑制MTORC1活性，從誘導自噬發(fā)生。

2、胰島素信號轉(zhuǎn)導

胰島 β 細胞會對全身的葡萄糖感應通路進行響應，通過將胰島素釋放到血液中來維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。胰島素通過胰島素受體 (IR) 介導的信號級聯(lián)放大，能刺激骨骼肌、心肌和脂肪組織從血液中攝取葡萄糖。胰島素與 IR 結(jié)合，激活胰島素受體底物 (IRS) 蛋白質(zhì)，然后將信號發(fā)送至PI3K/Akt 與 Erk1/2 通路，導致 Glut4 由胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)位至細胞質(zhì)膜，促使葡萄糖攝取、細胞增殖和存活。肝臟也是胰島素敏感組織，通過 Glut2 攝入葡萄糖。

異常的胰島素信號轉(zhuǎn)導通常與 2 型糖尿病 (T2D) 相關，這種疾病的特征是胰島素抵抗和葡萄糖攝取不足。胰島素抵抗往往與肥胖有著千絲萬縷的聯(lián)系；胰島素水平升高使脂肪在脂肪細胞中儲存，從而導致體重增加，而增加的脂肪堆積物將分泌TNFα 和其他炎性細胞因子，進一步誘發(fā)胰島素抵抗。胰島素抵抗還與血清甘油三酯升高、高血壓和高密度脂蛋白 (HDL) 膽固醇水平升高相關，這些都是代謝綜合征的典型特征。此外，胰島素抵抗還與心血管疾病有關，這是由于胰島素會影響血管舒張。

3、Warburg效應

20 世紀 20 年代， Otto Warburg發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞通過異常快速的糖酵解和乳酸發(fā)酵（沒有后續(xù)的氧化磷酸化循環(huán)過程）產(chǎn)生能量。這種現(xiàn)象被稱為有氧糖酵解或 Warburg 效應。除了快速進行糖酵解外，腫瘤細胞還顯示出對谷氨酸代謝、脂肪酸合成和戊糖磷酸支路 (PPS) 的依賴增加，這些通路可共同產(chǎn)生細胞快速生長所需的核酸、脂質(zhì)和三羧酸循環(huán)中間體。

癌細胞代謝改變受一些信號轉(zhuǎn)導通路（調(diào)控關鍵代謝酶的轉(zhuǎn)錄和活性）中癌基因和抑癌基因異常表達的控制。例如， Akt、 Erk1/2 和 AMPK 通路可控制一些糖酵解酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶 M2 異構體）的活性。此外， p53是谷氨酰胺代謝和 PPS 中重要靶標的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。

4、mTOR信號通路

mTORC1 是環(huán)境和激素信號的關鍵調(diào)節(jié)因子，當氨基酸、葡萄糖、膽固醇和核苷酸等物質(zhì)豐富時，它會激活合成代謝過程并抑制分解代謝過程。mTORC2主要作為磷酸肌醇3激酶(PI3K)信號傳導的效應子來調(diào)節(jié)細胞存活和骨架形成，通過增強激活來響應胰島素、胰島素樣生長因子1(IGF-1)和瘦素對PI3K的激活AKT和胰島素信號通路的其他下游效應子。

mTORC1通過糖酵解中間體DHAP感知葡萄糖，mTORC2 被證明可以通過 HIF1α 激活來調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和糖酵解。并且，mTOR 通過控制翻譯起始和核糖體生物發(fā)生以及控制幾種氨基酸的生物發(fā)生來調(diào)節(jié)細胞蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，通過激活 S6K 和真核翻譯起始因子 4E 結(jié)合蛋白。mTORC1通過控制SREBP1的核易位來調(diào)節(jié)脂肪酸的合成。胰島素信號通路通過AKT激活SREBP1核易位，從而增加飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸以及磷脂的合成。

5、AMPK信號通路

AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）是一種絲氨酸 / 蘇氨酸激酶，是能量代謝的中心調(diào)節(jié)因子。由于細胞或環(huán)境的壓力（如低血糖、缺氧、熱激或缺血），導致 AMP/ATP 和 ADP/ATP 比值升高，從而激活 AMPK�；罨�的 AMPK 能正向調(diào)控信號轉(zhuǎn)導通路，補充 ATP 的供應，如借助 Glut4 通過胰島素刺激引起葡萄糖的攝取，通過 ACC 增加脂肪酸的氧化，或者通過 PFK2 增加糖酵解。同時，AMPK 負向調(diào)控 ATP消耗流程中的核心蛋白質(zhì)，如 mTORC1、糖原合成酶、 SREBP-1 和 TSC2，從而下調(diào)糖異生作用和抑制糖原、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)合成。