TL1A靶點(diǎn)在炎癥性腸病（IBD）治療和臨床前研究中的應(yīng)用

炎癥性腸�。↖nflammatory Bowel Disease, IBD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性的胃腸道炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床治療面臨挑戰(zhàn)。臨床前研究中，建立穩(wěn)定、可重復(fù)且與人類疾病病理特征相似的動(dòng)物模型對(duì)候選藥物的藥效篩選至關(guān)重要。2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型是研究IBD的經(jīng)典化學(xué)誘導(dǎo)模型，通過(guò)TNBS與結(jié)腸蛋白的半抗原反應(yīng)，誘導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答，導(dǎo)致跨壁性炎癥，與人類克羅恩病病理特征高度相似。

TL1A/DR3信號(hào)通路
TL1A（腫瘤壞死因子樣配體1A）是腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）的關(guān)鍵成員，因其在免疫調(diào)節(jié)中的核心作用，已成為自身免疫疾病藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。該因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸病(IBD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及強(qiáng)直性脊柱炎（AS）等多種自身免疫病中異常表達(dá)，并驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)程。其生物學(xué)功能主要通過(guò)結(jié)合死亡受體3（DR3，即TNFRSF25）介導(dǎo)：一方面，通過(guò)接頭蛋白TRADD募集TRAF2、RIP1等，進(jìn)而激活PI3K、MAPKs及NF-κB等下游信號(hào)通路，發(fā)揮促炎作用；另一方面，可通過(guò)激活FADD、RIP3及Caspase-8/3/7等分子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與程序性壞死。

圖1. TL1A/DR3信號(hào)通路^[1]

TL1A靶點(diǎn)在自免新藥中的研發(fā)進(jìn)展
TL1A作為驅(qū)動(dòng)慢性炎癥的核心靶點(diǎn)，其巨大的臨床價(jià)值已吸引默沙東、羅氏、賽諾菲等全球藥企競(jìng)相布局；目前雖尚無(wú)藥物獲批上市，但研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)高度聚焦于炎癥性腸�。↖BD）領(lǐng)域，其中進(jìn)度領(lǐng)先的Tulisokibart與Afimkibart均已進(jìn)入III期臨床，它們公布的II期數(shù)據(jù)顯示其在中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者中療效顯著且長(zhǎng)期安全耐受性良好，充分驗(yàn)證了該靶點(diǎn)的治療潛力；與此同時(shí)，各企業(yè)正以此為基礎(chǔ)向其他自身免疫適應(yīng)癥拓展，從而形成了差異化、多層次的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)格局。

表1. 部分靶向TL1A靶點(diǎn)藥物研發(fā)進(jìn)展

hTL1A(3)，目錄號(hào)：NM-HU-233157

圖2. 通過(guò)ELISA檢測(cè)血漿中鼠TL1A (A)和人TL1A (B)蛋白的表達(dá)。

TNBS誘導(dǎo)的hTL1A(3)小鼠IBD模型及藥效評(píng)估

圖3. TBNS誘導(dǎo)的純合子hTL1A(3)小鼠IBD模型及RVT3101、Tulisokibart和Duvakitug的體內(nèi)藥效評(píng)估。(A) 體重變化曲線；(B) 臨床評(píng)分；(C) 結(jié)腸指數(shù)；(D) 結(jié)腸照片；(E) 臨床評(píng)分。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，各治療組均能顯著緩解急性結(jié)腸炎癥狀，表現(xiàn)為體重恢復(fù)、臨床評(píng)分降低、結(jié)腸指數(shù)下降等。

TNBS誘導(dǎo)的hDR(2)/hTL1A(3)小鼠IBD模型及藥效評(píng)估

圖4. TBNS誘導(dǎo)的純合子hDR(2)/hTL1A(3)小鼠IBD模型及RVT3101、Tulisokibart和Duvakitug的體內(nèi)藥效評(píng)估。(A) 體重變化曲線；(B) 臨床評(píng)分；(C) 結(jié)腸指數(shù)；(D) 結(jié)腸照片。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，各治療組均能顯著緩解急性結(jié)腸炎癥狀，表現(xiàn)為體重恢復(fù)、臨床評(píng)分降低、結(jié)腸指數(shù)下降等。

以上結(jié)果表明，使用RVT-3101、Tulisokibart和Duvakitug治療均有效改善了hTL1A(3)及hDR3(2)/hTL1A(3)小鼠中TBNS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎。綜上，hTL1A(3)、hDR3(2)/hTL1A(3)小鼠是評(píng)估抗人TL1A抗體在體內(nèi)療效的有力工具。

更多IBD模型（如：DSS誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠IBD模型、TNBS誘導(dǎo)的PBMC免疫重建IBD小鼠模型）及其他疾病模型可前往南模生物官網(wǎng)查看~

Reference：
[1] Xu WD, Li R, Huang AF. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. 2022;13:891328. Published 2022 Jul 14. doi:10.3389/fimmu.2022.891328