CXCL13/CXCR5通路在疼痛中的作用機制、核心優(yōu)勢及應用前景

疼痛作為全球范圍內重大的健康負擔，影響著近30%的人口，不僅給患者帶來身心痛苦，更造成巨大的社會經濟損失。當前臨床常用的阿片類藥物、非甾體抗炎藥等治療手段，因存在成癮性、胃腸道損傷、療效有限等問題，難以滿足臨床需求。深入探索疼痛發(fā)生發(fā)展的分子機制，挖掘新型精準治療靶點，成為疼痛醫(yī)學領域的研究熱點。近年來，趨化因子CXCL13及其特異性受體CXCR5組成的信號通路，被證實在多種疼痛類型中發(fā)揮關鍵調控作用，為疼痛治療開辟了全新方向。本文基于文章《CXCL13/CXCR5: a new target for pain treatment》（Sun S, Sun Y, Shen J, et al. CXCL13/CXCR5: a new target for pain treatment. Int J Surg. 2025 Sep 1;111(9):6318-6329. ），系統解析CXCL13/CXCR5通路在疼痛中的作用機制、核心優(yōu)勢及應用前景。

圖 1：CXCL13/CXCR5 通路通過不同機制參與多種疼痛模型

一、CXCL13/CXCR5通路的生物學基礎
趨化因子是一類具有趨化活性的小分子分泌蛋白家族，根據結構特征可分為CXC、CC、CX3C和C四大亞家族，廣泛參與免疫調節(jié)、細胞遷移、炎癥反應等多種生理病理過程。CXCL13作為CXC亞家族成員，最初被發(fā)現主要調節(jié)B細胞和T細胞的歸巢與活化，近年來研究證實其在神經系統損傷與修復中同樣具有重要作用。 CXCR5是CXCL13的主要受體，屬于G蛋白偶聯受體超家族，主要表達于免疫細胞、神經元及神經膠質細胞表面。在生理狀態(tài)下，CXCL13/CXCR5通路在中樞神經系統中低水平表達；而在神經損傷、炎癥、腫瘤等病理條件下，該通路在脊髓、背根神經節(jié)（DRG）、腦脊液等疼痛相關區(qū)域顯著上調，通過激活下游信號 cascade 參與疼痛的發(fā)生與維持。值得注意的是，CXCL13與CXCR5的結合具有高度特異性，同時CXCL13也可與CXCR3等受體交叉結合，這種受體混雜性為其功能多樣性提供了基礎，也為后續(xù)研究帶來了新的探索空間。

二、CXCL13/CXCR5通路在不同類型疼痛中的核心作用

圖 2：CXCL13/CXCR5 通路介導疼痛

（一）傷害性疼痛
傷害性疼痛是機體對潛在有害刺激的保護性反應，其過度激活會導致痛覺過敏。研究表明，局部給予CXCL13可呈劑量依賴性誘導熱痛覺過敏和機械異常性疼痛，而使用CXCL13中和抗體或siRNA則能顯著減輕這類疼痛反應。在脊髓神經結扎（SNL）模型中，CXCL13/CXCR5通路的激活是傷害性疼痛發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)，CXCR5基因敲除小鼠的疼痛超敏反應持續(xù)降低，證實該通路在傷害性疼痛信號傳遞中的不可或缺性。

（二）炎癥性疼痛
炎癥性疼痛由組織損傷或感染引發(fā)，伴隨免疫細胞浸潤和炎癥因子釋放。CXCL13/CXCR5通路通過放大炎癥信號參與該類疼痛的維持：在完全弗氏佐劑（CFA）誘導的炎癥模型中，DRG神經元中CXCL13 mRNA水平顯著升高，通過激活CXCR5增強Nav1.8鈉通道介導的神經元興奮性，進而誘導痛覺過敏；而CXCR5缺陷小鼠的炎癥性疼痛癥狀明顯減輕。此外，在類風濕性關節(jié)炎、間質性膀胱炎等炎癥相關疼痛模型中，CXCL13/CXCR5通路的上調與IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎因子的釋放密切相關，使用CXCL13選擇性抑制劑TAK-799可通過抑制炎癥級聯反應緩解疼痛。

（三）病理性疼痛
病理性疼痛由神經系統損傷或功能異常引起，包括神經病理性疼痛、癌痛、糖尿病相關疼痛等，是臨床治療的難點。在SNL誘導的神經病理性疼痛模型中，脊髓神經元中CXCL13表達增加，脊髓星形膠質細胞中CXCR5表達上調，兩者相互作用激活神經膠質細胞，放大中樞敏化；將CXCL13 siRNA顯微注射到DRG中可有效減輕機械異常性疼痛和熱痛覺過敏。 在骨癌疼痛模型中，CXCL13作為長鏈非編碼RNA的下游靶標，通過CXCR5依賴性機制調節(jié)痛覺過敏的發(fā)生與維持；在2型糖尿病小鼠模型中，CXCL13/CXCR5通路的激活與糖尿病神經病變疼痛密切相關，抑制該通路可改善小鼠的觸覺異常疼痛。這些研究表明，CXCL13/CXCR5通路是多種病理性疼痛的共同調控節(jié)點，具有廣泛的治療潛力。                      

三、CXCL13/CXCR5通路介導疼痛的分子機制

（一）調節(jié)神經元興奮性
神經元興奮性異常增高是疼痛發(fā)生的核心機制之一。CXCL13/CXCR5通路主要通過調控鈉通道功能增強神經元興奮性：在DRG神經元中，CXCR5與Nav1.8鈉通道高度共表達，CXCL13結合CXCR5后可通過p38 MAPK信號通路增加Nav1.8電流密度，使神經元對刺激的反應性增強；在中樞層面，該通路可促進前扣帶回皮層（ACC）神經元的興奮性突觸傳遞，增加自發(fā)性興奮性突觸后電流（sEPSCs）的頻率和幅度，參與疼痛相關厭惡情緒的調控。

圖 3：Nav1.8 通道通過 CXCL13/CXCR5 通路導致神經元過度興奮和疼痛超敏

（二）驅動神經炎癥反應
神經炎癥是慢性疼痛的關鍵驅動因素，CXCL13/CXCR5通路通過激活多條炎癥信號通路發(fā)揮作用：一方面，該通路可激活NF-κB、ERK、JNK等轉錄因子，促進促炎細胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）的產生和釋放，形成炎癥放大循環(huán)；另一方面，CXCL13可通過上調主要組織相容性復合體I類（MHC I）分子，吸引CD8+ T細胞浸潤到DRG神經元，加重神經功能障礙。在慢性缺血后疼痛模型中，STAT3抑制劑可通過減少CXCL13的過度產生減輕疼痛，證實STAT3-CXCL13-NF-κB通路在神經炎癥相關疼痛中的關鍵作用。

圖 4：坐骨神經損傷后 DRG 感覺神經元中 NF-κB 激活通過 CXCL13/CXCR5 通路引發(fā)神經炎癥

（三）調控神經膠質細胞活化
神經膠質細胞（星形膠質細胞和小膠質細胞）的激活是中樞敏化的重要基礎。CXCL13/CXCR5通路可直接激活星形膠質細胞：在脊髓損傷模型中，鞘內注射CXCL13可顯著增加星形膠質細胞標志物GFAP的表達，而下調CXCL13則能減少星形膠質細胞激活，改善神經功能并減輕痛覺過敏。此外，該通路還可通過星形膠質細胞-小膠質細胞相互作用間接激活小膠質細胞，促進ATP、CCL2等信號分子的釋放，進一步放大疼痛信號。研究發(fā)現，CXCR5缺陷小鼠在神經損傷后小膠質細胞激活明顯減少，證實膠質細胞活化依賴于CXCL13/CXCR5通路的調控。

圖 5：脊髓神經結扎后脊髓神經元 - 神經膠質細胞相互作用通過 CXCL13/CXCR5 通路導致神經病理性疼痛

四、CXCL13/CXCR5通路作為疼痛治療靶點的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)

（一）核心優(yōu)勢
與傳統疼痛治療靶點（如Nav1.7）相比，CXCL13/CXCR5通路具有顯著的臨床轉化優(yōu)勢：首先，該通路在疼痛相關區(qū)域（脊髓、DRG、腦脊液）特異性上調，而在正常組織中低表達，這種高度組織特異性可最大程度降低藥物脫靶效應，避免傳統藥物的中樞副作用和心臟毒性；其次，CXCL13/CXCR5通路通過多機制調控疼痛（神經元興奮性、神經炎癥、膠質細胞活化），靶向該通路可實現多維度鎮(zhèn)痛，有望解決單一機制靶點療效有限的問題；最后，臨床前研究證實，基因敲除或藥物抑制該通路可顯著減輕多種疼痛模型的癥狀，且未觀察到明顯的毒性反應，為后續(xù)藥物研發(fā)提供了良好的安全性基礎。

（二）面臨挑戰(zhàn)
盡管CXCL13/CXCR5通路展現出巨大的治療潛力，但仍存在一些亟待解決的問題：一是通路調控的復雜性，CXCL13可與CXCR3等受體交叉結合，且可能通過β-arrestins介導的非GPCR信號通路發(fā)揮作用，這些非經典機制增加了藥物設計的難度；二是轉化醫(yī)學差距，動物模型中證實有效的干預策略在人類臨床應用中可能面臨療效差異，需要更多臨床數據支撐；三是長期安全性考量，CXCL13/CXCR5通路在免疫調節(jié)中具有重要作用，長期抑制可能導致免疫功能受損、感染易感性增加等風險，需在療效與安全性之間尋求平衡。

五、未來研究方向與應用前景
未來針對CXCL13/CXCR5通路的研究應聚焦以下幾個關鍵方向：一是深入闡明該通路與其他疼痛相關通路（如CXCL12/CXCR4、CCL2/CCR2）的相互作用及交叉對話，探索聯合靶向治療的可能性，以實現更高效的鎮(zhèn)痛效果；二是開發(fā)高特異性的通路調節(jié)劑，包括CXCL13中和抗體、CXCR5拮抗劑等，同時優(yōu)化藥物遞送系統，提高藥物在疼痛相關區(qū)域的富集度；三是驗證CXCL13/CXCR5作為疼痛生物標志物的潛力，通過檢測腦脊液或血液中CXCL13的表達水平，為疼痛的診斷、預后評估及個體化治療提供依據；四是拓展該通路在特殊人群（如老年患者、糖尿病患者）疼痛中的研究，明確其在不同臨床場景下的作用差異。 隨著對CXCL13/CXCR5通路機制研究的不斷深入，該通路有望成為疼痛精準治療的核心靶點，為開發(fā)新型非成癮性鎮(zhèn)痛藥提供重要理論基礎。未來通過多學科交叉融合，整合免疫學、神經學、藥理學等領域的技術優(yōu)勢，有望突破傳統疼痛治療的瓶頸，為廣大疼痛患者帶來新的治療希望。

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