血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器ETBR介紹及其受體相關(guān)的疾病與藥物研發(fā)
ETBR（Endothelin Receptor Type B，EDNRB），即內(nèi)皮素受體B型蛋白，是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），屬于GPCR的視紫紅質(zhì)超家族，廣泛存在于眾多血管中，并對體循環(huán)、腎循環(huán)、肺循環(huán)、冠狀動脈循環(huán)及腦循環(huán)產(chǎn)生重要影響。該受體的核心功能為介導(dǎo)血管舒張與收縮，進(jìn)而調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血管張力、局部血流和血壓穩(wěn)態(tài)。該受體功能紊亂與多種疾病密切相關(guān)，包括肺動脈高壓、慢性腎病及其他血管重塑性疾病。目前，針對該受體的藥物已在肺動脈高壓等領(lǐng)域應(yīng)用于臨床。
ETB受體結(jié)構(gòu)
ETB受體是一個典型的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），由442個氨基酸組成，分子量大約為50 kDa。它的結(jié)構(gòu)包含一個較長的細(xì)胞外N末端、七個跨膜螺旋域、三個細(xì)胞內(nèi)環(huán)和三個細(xì)胞外環(huán)，以及一個細(xì)胞質(zhì)C末端尾部。如下圖所示。
ETB受體結(jié)構(gòu)
ETB受體是一個典型的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），由442個氨基酸組成，分子量大約為50 kDa。它的結(jié)構(gòu)包含一個較長的細(xì)胞外N末端、七個跨膜螺旋域、三個細(xì)胞內(nèi)環(huán)和三個細(xì)胞外環(huán)，以及一個細(xì)胞質(zhì)C末端尾部。如下圖所示。
這種結(jié)構(gòu)使得ETB受體能夠精確地識別并結(jié)合內(nèi)皮素家族肽類，特別是對ET-1、ET-2和ET-3具有同等高親和力。
ETB受體信號通路
ETB受體信號通路
Gq/11通路：ETBR → Gq/11 → PLC激活 → 生成IP₃/DAG → IP₃觸發(fā)鈣釋放 + DAG → 共同激活PKC（調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞增殖）。
Gi/o通路：ETBR → Gi/o → 抑制AC → 降低cAMP水平（調(diào)控細(xì)胞增殖、分化與凋亡）。
G12/13通路：ETBR → G12/13 → 激活RhoGEF → 激活RhoA → 驅(qū)動細(xì)胞骨架重組（調(diào)控細(xì)胞形態(tài)、粘附、運(yùn)動與分裂）。
ETB受體功能
ETB受體的信號傳遞機(jī)制與功能因其所在細(xì)胞類型而異，展現(xiàn)出細(xì)胞特異性。
下圖為ETBR在血管系統(tǒng)中的信號通路：
Gi/o通路：ETBR → Gi/o → 抑制AC → 降低cAMP水平（調(diào)控細(xì)胞增殖、分化與凋亡）。
G12/13通路：ETBR → G12/13 → 激活RhoGEF → 激活RhoA → 驅(qū)動細(xì)胞骨架重組（調(diào)控細(xì)胞形態(tài)、粘附、運(yùn)動與分裂）。
ETB受體功能
ETB受體的信號傳遞機(jī)制與功能因其所在細(xì)胞類型而異，展現(xiàn)出細(xì)胞特異性。
下圖為ETBR在血管系統(tǒng)中的信號通路：
在內(nèi)皮細(xì)胞中：ETB受體介導(dǎo)血管舒張
在血管平滑肌細(xì)胞中：ETB受體介導(dǎo)血管收縮
基于上述細(xì)胞特異性，ETB受體在全身發(fā)揮多層次作用：
調(diào)節(jié)血壓穩(wěn)態(tài)
降壓作用：內(nèi)皮ETB受體通過釋放NO等舒張因子，對抗ETA受體介導(dǎo)的升壓作用，并清除ET-1，是生理性血壓緩沖系統(tǒng)的一部分。
升壓潛力：在某些病理狀態(tài)下，血管平滑肌ETB受體上調(diào)并介導(dǎo)強(qiáng)烈收縮，可貢獻(xiàn)于血壓升高。
調(diào)控器官血流
腎臟：腎髓質(zhì)ETB受體激活能增加髓質(zhì)血流量，促進(jìn)鈉和水的排泄，是調(diào)節(jié)水鹽平衡、防止容量超負(fù)荷的重要機(jī)制。
肺循環(huán)：內(nèi)皮ETB受體介導(dǎo)的舒張有助于維持低肺動脈壓。
ETB受體相關(guān)疾病
ETB受體的功能失調(diào)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如：
高血壓：ETB受體在內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的舒張功能受損，同時其在平滑肌細(xì)胞介導(dǎo)的收縮作用相對增強(qiáng)，共同導(dǎo)致外周血管阻力持續(xù)性升高，這是高血壓發(fā)生和維持的重要機(jī)制之一。
肺動脈高壓：疾病晚期，肺血管平滑肌ETB受體表達(dá)可能異常增加，促進(jìn)血管收縮和重塑；而內(nèi)皮ETB功能受損則削弱了保護(hù)性舒張和清除功能。
Waardenburg綜合征：
這是一種由包括ETB在內(nèi)的基因突變引起的罕見遺傳病，主要影響神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育。典型癥狀為先天性聽力損失，以及眼部異常（如內(nèi)眥外移、虹膜異色）、局部皮膚毛發(fā)色素減退等。
Hirschsprung�。�
此病由ETB基因功能喪失性突變直接導(dǎo)致。突變使ETB受體失活，導(dǎo)致胚胎期腸道神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移受阻，遠(yuǎn)端結(jié)腸缺乏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，從而引發(fā)功能性腸梗阻，即先天性巨結(jié)腸。
Waardenburg-Shah綜合征(WS4)：
這是Waardenburg綜合征與Hirschsprung病的合并類型�；颊咄瑫r具有聽力、色素異常的Waardenburg綜合征表現(xiàn)，以及先天性巨結(jié)腸的胃腸道癥狀，部分病例還可伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
ETB受體相關(guān)藥物研發(fā)
選擇性ETB拮抗劑
此類藥物（如BQ-788和A-192621）可高選擇性阻斷ETB受體，是研究該受體獨(dú)立功能的關(guān)鍵工具。由于ETB受體介導(dǎo)血管舒張等復(fù)雜效應(yīng)，單純抑制它可能帶來不確定性，因此這類化合物目前主要用于基礎(chǔ)科研，尚無臨床應(yīng)用藥物。
ETA/ETB雙拮抗劑
這是目前唯一獲批臨床應(yīng)用的類型，代表藥物為波生坦、馬昔騰坦、安立生坦，均用于治療肺動脈高壓。它們通過同時阻斷ETA（收縮血管）和ETB（舒張血管）受體，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效、持久的血管舒張。需注意，此類藥物有肝毒性風(fēng)險和明確的致畸性，需在醫(yī)生嚴(yán)密監(jiān)控下使用。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
在血管平滑肌細(xì)胞中：ETB受體介導(dǎo)血管收縮
基于上述細(xì)胞特異性，ETB受體在全身發(fā)揮多層次作用：
調(diào)節(jié)血壓穩(wěn)態(tài)
降壓作用：內(nèi)皮ETB受體通過釋放NO等舒張因子，對抗ETA受體介導(dǎo)的升壓作用，并清除ET-1，是生理性血壓緩沖系統(tǒng)的一部分。
升壓潛力：在某些病理狀態(tài)下，血管平滑肌ETB受體上調(diào)并介導(dǎo)強(qiáng)烈收縮，可貢獻(xiàn)于血壓升高。
調(diào)控器官血流
腎臟：腎髓質(zhì)ETB受體激活能增加髓質(zhì)血流量，促進(jìn)鈉和水的排泄，是調(diào)節(jié)水鹽平衡、防止容量超負(fù)荷的重要機(jī)制。
肺循環(huán)：內(nèi)皮ETB受體介導(dǎo)的舒張有助于維持低肺動脈壓。
ETB受體相關(guān)疾病
ETB受體的功能失調(diào)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如：
高血壓：ETB受體在內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的舒張功能受損，同時其在平滑肌細(xì)胞介導(dǎo)的收縮作用相對增強(qiáng)，共同導(dǎo)致外周血管阻力持續(xù)性升高，這是高血壓發(fā)生和維持的重要機(jī)制之一。
肺動脈高壓：疾病晚期，肺血管平滑肌ETB受體表達(dá)可能異常增加，促進(jìn)血管收縮和重塑；而內(nèi)皮ETB功能受損則削弱了保護(hù)性舒張和清除功能。
Waardenburg綜合征：
這是一種由包括ETB在內(nèi)的基因突變引起的罕見遺傳病，主要影響神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育。典型癥狀為先天性聽力損失，以及眼部異常（如內(nèi)眥外移、虹膜異色）、局部皮膚毛發(fā)色素減退等。
Hirschsprung�。�
此病由ETB基因功能喪失性突變直接導(dǎo)致。突變使ETB受體失活，導(dǎo)致胚胎期腸道神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移受阻，遠(yuǎn)端結(jié)腸缺乏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，從而引發(fā)功能性腸梗阻，即先天性巨結(jié)腸。
Waardenburg-Shah綜合征(WS4)：
這是Waardenburg綜合征與Hirschsprung病的合并類型�；颊咄瑫r具有聽力、色素異常的Waardenburg綜合征表現(xiàn)，以及先天性巨結(jié)腸的胃腸道癥狀，部分病例還可伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
ETB受體相關(guān)藥物研發(fā)
選擇性ETB拮抗劑
此類藥物（如BQ-788和A-192621）可高選擇性阻斷ETB受體，是研究該受體獨(dú)立功能的關(guān)鍵工具。由于ETB受體介導(dǎo)血管舒張等復(fù)雜效應(yīng)，單純抑制它可能帶來不確定性，因此這類化合物目前主要用于基礎(chǔ)科研，尚無臨床應(yīng)用藥物。
ETA/ETB雙拮抗劑
這是目前唯一獲批臨床應(yīng)用的類型，代表藥物為波生坦、馬昔騰坦、安立生坦，均用于治療肺動脈高壓。它們通過同時阻斷ETA（收縮血管）和ETB（舒張血管）受體，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效、持久的血管舒張。需注意，此類藥物有肝毒性風(fēng)險和明確的致畸性，需在醫(yī)生嚴(yán)密監(jiān)控下使用。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
- Mazzuca MQ, Khalil RA. Vascular endothelin receptor type B: structure, function and dysregulation in vascular disease. Biochem Pharmacol. 2012 Jul 15;84(2):147-62. doi: 10.1016/j.bcp.2012.03.020. Epub 2012 Mar 30. PMID: 22484314; PMCID: PMC3358417.
- Michinaga S, Hishinuma S, Koyama Y. Roles of Astrocytic Endothelin ETB Receptor in Traumatic Brain Injury. Cells. 2023 Feb 24;12(5):719. doi: 10.3390/cells12050719. PMID: 36899860; PMCID: PMC10000579.
- Bondurand N, Dufour S, Pingault V. News from the endothelin-3/EDNRB signaling pathway: Role during enteric nervous system development and involvement in neural crest-associated disorders. Dev Biol. 2018 Dec 1;444 Suppl 1:S156-S169. doi: 10.1016/j.ydbio.2018.08.014. Epub 2018 Aug 30. PMID: 30171849.
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ETBR
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