三氟甲基磺酰基吡啶鹽（TFSP）助力藥物活性分子合成和綠色化工領(lǐng)域

2021年，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所肖吉昌教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種高效的三氟甲基化試劑——三氟甲基磺�；�吡啶鹽（TFSP）（圖1），在藍(lán)光 LED 照射光催化劑作用下，能夠生成三氟甲基自由基，從而實(shí)現(xiàn)烯烴的疊氮三氟甲基化或氰基三氟甲基化、烯烴的三氟甲基化、（雜）芳烴的C–H三氟甲基化以及吲哚的三氟甲硫基化反應(yīng)。2023年，中科院蘭州化學(xué)物理研究所劉超教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了該寶藏試劑的新用途：室溫下直接一步將羧酸還原為醛；室溫下5分鐘將羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺和酯！

Section.01
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烯烴的疊氮三氟甲基化
或氰基三氟甲基化
以及吲哚的三氟甲硫基化反應(yīng)

肖吉昌教授團(tuán)隊(duì)使用TFSP試劑，在藍(lán)光 LED 照射光催化劑作用下，實(shí)現(xiàn)烯烴的疊氮三氟甲基化或氰基三氟甲基化^[1]（圖2）以及吲哚的三氟甲硫基化反應(yīng)^[2]（圖3）。

Section.02
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高效易操作，室溫下將羧酸還原為醛！

2023年，中科院蘭州化學(xué)物理研究所劉超教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合武漢大學(xué)戚孝天教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一種直接將羧酸還原為醛的新方法。在TFSP（即文章中的Tf-DMAP）促進(jìn)下，頻哪醇硼烷室溫下可快速實(shí)現(xiàn)羧酸一步還原到醛^[3]。在此基礎(chǔ)上，劉超團(tuán)隊(duì)將TFSP優(yōu)化為T(mén)f-PPDP(Tf-4-piperidin-1-ylpyridine)，使整個(gè)反應(yīng)體系保持均相（圖4）。此方法條件溫和，反應(yīng)速度快，易于操作，底物應(yīng)用范圍廣（脂肪羧酸和芳香羧酸），產(chǎn)物手性保持不易消旋。此方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是適配連續(xù)流化學(xué)進(jìn)行規(guī)�；�合成，特別適合不太穩(wěn)定脂肪醛的放大合成。

Section.03
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室溫下5分鐘合成酰胺和酯，
收率高達(dá)99%，關(guān)鍵還不消旋！

2023年，中科院蘭州化學(xué)物理研究所劉超教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TFSP可作為縮合劑，實(shí)現(xiàn)室溫下5分鐘羧酸到酰胺或酯的快速轉(zhuǎn)化^[4]（圖5）。

Section.04
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雙光氧化還原/銅催化自由基順式選擇性烯丙基三氟甲基化

2025年，揚(yáng)州大學(xué)朱紹群團(tuán)隊(duì)利用TFSP作為三氟甲基自由基前體，在可見(jiàn)光光催化和銅催化作用下，對(duì)烯丙胺進(jìn)行選擇性烯丙基三氟甲基化反應(yīng) ^[5]。該方法可以以中等至良好產(chǎn)率獲得各種熱力學(xué)上不利的烯丙基三氟甲基化順式烯胺產(chǎn)物（圖6）。

總結(jié)

TFSP可以作為一種高效三氟甲基化試劑，在光催化條件下展現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性，可精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)烯烴/芳烴的三氟甲基化。另外，它可與羧酸、頻哪醇硼烷形成高活性中間體，室溫下實(shí)現(xiàn)羧酸一步快速還原為醛，也可作為縮合劑實(shí)現(xiàn)羧酸與胺或醇的快速縮合（5分鐘內(nèi)完成），高收率（99%）合成手性保持的酰胺/酯類(lèi)化合物。其創(chuàng)新性雙光/銅催化體系進(jìn)一步拓展了烯丙胺順式三氟甲基化的選擇性。該試劑憑借反應(yīng)條件溫和、效率卓越及手性保持特性，在藥物活性分子合成、流動(dòng)化學(xué)規(guī)�；�生產(chǎn)及綠色化工領(lǐng)域具有重要應(yīng)用潛力，為有機(jī)合成方法學(xué)的發(fā)展提供了新策略。

Reference

1、Xiao, Ji-Chang et al.,Org. Lett.2021, 23, 6079−6083.
2、Xiao, Ji-Chang et al.,J. Fluorine Chem. 2022, 263, 110047.
3、Chao Liu et al.,Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202215168.
4、Chao Liu et al., Org. Lett. 2023, 25, 4571–4575.
5、Shaoqun Zhu et al.,J. Org. Chem. 2025, 90, 7145–7149.

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