Dexamethasone激動劑的雙重機制及其在細胞培養(yǎng)與動物模型中的應(yīng)用

Dexamethasone是一種人工合成的長效糖皮質(zhì)激素受體 (glucocorticoid receptor，GR) 激動劑，Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）能廣泛作用于動物體內(nèi)多種細胞和組織，參與調(diào)節(jié)機體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、物質(zhì)代謝等關(guān)鍵生理過程。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。

一、作用機制
1. 基因組效應(yīng)
Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）的主要靶點是糖皮質(zhì)激素受體（GR）。GR 屬于核受體超家族成員，在未與配體結(jié)合時，以無活性形式存在于細胞質(zhì)中，并與熱休克蛋白（Hsp）等分子伴侶結(jié)合。當(dāng)細胞外的Dexamethasone進入細胞內(nèi)，與GR的配體結(jié)合域特異性結(jié)合后，GR 發(fā)生構(gòu)象改變并與 Hsp 等分子伴侶分離。活化的Dexamethasone-GR 復(fù)合物發(fā)生二聚化，并通過核定位信號轉(zhuǎn)位至細胞核。在細胞核內(nèi)，該復(fù)合物可與靶基因啟動子區(qū)域的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）特異性結(jié)合，招募轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子，從而促進或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄^[1]。例如，Dexamethasone能夠上調(diào)脂皮素-1基因的轉(zhuǎn)錄，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)^[1]。
2. 非基因組效應(yīng)
Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）還存在快速起效的非基因組效應(yīng)，其機制也依賴與GR的相互作用，該效應(yīng)不需要基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，并且在GR激活后幾秒鐘到幾分鐘內(nèi)發(fā)生。上述過程涉及調(diào)節(jié)各種激酶的活性，如磷酸肌醇 3-激酶、AKT 和絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK）。糖皮質(zhì)激素與GR的結(jié)合還能釋放參與次級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使和參與級聯(lián)反應(yīng)的輔助蛋白^[2]。例如，釋放的c-Src會激活抑制磷脂酶A2活性的信號級聯(lián)反應(yīng)，并阻斷花生四烯酸的釋放。而在胸腺細胞中，活化的GR可直接易位到線粒體并誘導(dǎo)細胞凋亡^[1]。

二、研究應(yīng)用
1. 細胞培養(yǎng)與細胞模型構(gòu)建
在細胞培養(yǎng)中，Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）常被用于調(diào)節(jié)細胞的生長和分化。在脂肪細胞分化研究中，Dexamethasone是誘導(dǎo)前脂肪細胞向成熟脂肪細胞分化的關(guān)鍵誘導(dǎo)劑之一^[3]。它通過激活GR，調(diào)控一系列脂肪分化相關(guān)基因如PPARγ、C/EBPα的表達，最終分化為成熟脂肪細胞。適量的Dexamethasone還能夠促進成骨細胞的增殖和分化，上調(diào)骨鈣素、骨橋蛋白等成骨相關(guān)基因的表達，增強成骨細胞的功能；在小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）的研究中，100 nM的Dexamethasone被證明可以顯著增強成骨分化^[3]；在前成骨細胞MC3T3-E1的研究中，1 μM的Dexamethasone在早期成骨分化中表現(xiàn)出較好的誘導(dǎo)效果。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

2. 動物模型中的應(yīng)用
Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）是研究多種動物模型的重要工具化合物。在炎癥模型方面，通過給動物腹腔注射或灌胃Dexamethasone，可以抑制由脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的全身性炎癥反應(yīng)^[4]。在自身免疫相關(guān)的疾病模型中，例如自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型，Dexamethasone能夠顯著抑制機體的自身免疫反應(yīng)，減輕神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥損傷，改善小鼠的癥狀。此外，在心血管疾病研究中，Dexamethasone可用于構(gòu)建心肌肥厚動物模型。長期給予動物Dexamethasone，可導(dǎo)致心肌細胞肥大，心肌組織中相關(guān)基因和蛋白表達發(fā)生改變，因此Dexamethasone有助于研究心肌肥厚的發(fā)生機制以及評價相關(guān)抑制劑的干預(yù)效果。Dexamethasone也可以用于構(gòu)建動物過敏性結(jié)膜炎模型。

3. 作為陽性對照用于新藥研發(fā)
在抗炎抑制劑研發(fā)領(lǐng)域，新合成的化合物或天然提取物在進行細胞實驗和動物實驗時，常與Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）進行對比研究。通過比較新抑制劑與Dexamethasone對炎癥因子產(chǎn)生、炎癥細胞浸潤、組織炎癥損傷等指標(biāo)的抑制效果，評估抗炎活性強弱。在免疫調(diào)節(jié)抑制劑的研發(fā)方向中，Dexamethasone也可作為陽性對照，例如，在研究一種新型植物提取物對炎癥性腸病的抑制作用時，將Dexamethasone作為陽性對照組^[5]。

三、范例詳解
J Control Release. 2023 Dec 13;365:729-743.
研究人員在上述文章中開發(fā)了一種負載Dexamethasone的水凝膠，用于抑制輻射誘導(dǎo)的耳毒性和耳蝸炎癥反應(yīng)。RHD 水凝膠具有抗炎特性，可以自組裝成納米纖維結(jié)構(gòu)，確保Dexamethasone在局部區(qū)域的受控和持續(xù)釋放。此外，RHD 凝膠促進了暴露于電離輻射的小鼠外毛細胞的恢復(fù)并部分恢復(fù)了聽覺功能。在實驗中科研人員使用了由AbMole提供的Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）^[6]。此外，RHD 凝膠增強了哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）信號通路的活性，該通路被電離輻射抑制，從而促進毛細胞的存活。

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參考文獻及鳴謝
[1] S. Ramamoorthy, J. A. Cidlowski, Corticosteroids: Mechanisms of Action in Health and Disease, Rheumatic diseases clinics of North America 42(1) (2016) 15-31, vii.
[2] F. J. Nuñez, T. B. Johnstone, M. L. Corpuz, et al., Glucocorticoids rapidly activate cAMP production via G(αs) to initiate non-genomic signaling that contributes to one-third of their canonical genomic effects, FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 34(2) (2020) 2882-2895.
[3] O. Ghali, O. Broux, G. Falgayrac, et al., Dexamethasone in osteogenic medium strongly induces adipocyte differentiation of mouse bone marrow stromal cells and increases osteoblast differentiation, BMC cell biology 16 (2015) 9.
[4] T. Y. Chuang, A. J. Cheng, I. T. Chen, et al., Suppression of LPS-induced inflammatory responses by the hydroxyl groups of dexamethasone, Oncotarget 8(30) (2017) 49735-49748.
[5] A. Triantafyllidi, T. Xanthos, A. Papalois, et al., Herbal and plant therapy in patients with inflammatory bowel disease, Annals of gastroenterology 28(2) (2015) 210-220.
[6] J. Liu, L. Zhu, Y. Bao, et al., Injectable dexamethasone-loaded peptide hydrogel for therapy of radiation-induced ototoxicity by regulating the mTOR signaling pathway, Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society 365 (2024) 729-743.