Dorsomorphin作為BMP/AMPK雙通路抑制劑的作用機制及應(yīng)用

Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）最初被發(fā)現(xiàn)是作為一種骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號通路的抑制劑，隨后又被證實對AMPK（AMP激活的蛋白激酶）具有高效抑制作用。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
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一、Dorsomorphin的作用機制
1. Dorsomorphin (Compound C)對BMP信號通路的抑制
BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）信號在胚胎發(fā)育和成體生理過程中發(fā)揮著重要的功能，在BMP信號通路中，BMP 與I型和II型受體組成的異四聚體結(jié)合，隨后II型受體磷酸化 I型受體，后者再通過磷酸化 R-SMAD（SMAD1、SMAD5、SMAD8）把信號傳遞到細(xì)胞中，最后 R-SMAD 與 SMAD4 結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，協(xié)同調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）能夠選擇性抑制上述I型受體中的ALK2、ALK3和ALK6，阻斷BMP通路。細(xì)胞實驗中，Dorsomorphin還可以劑量依賴性地抑制BMP誘發(fā)的SMADs磷酸化，半數(shù)抑制濃度（IC₅₀）為0.47 μM^[1]。
2. Dorsomorphin對AMPK 信號通路的抑制
Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）也是一種有效的、選擇性的和 ATP 競爭性的AMPK抑制劑。在無細(xì)胞試驗中，其Ki值為109 nM 。它主要通過與 AMPK的ATP結(jié)合位點競爭性結(jié)合，從而抑制 AMPK 的活性。此外在一項研究中，通過RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，Dorsomorphin處理后，與AMPK信號通路相關(guān)的基因表達(dá)普遍下調(diào)。例如，AMPK的α亞基（Prkaa1）和β亞基（Prkab1）的基因表達(dá)顯著降低，這進(jìn)一步表明了Dorsomorphin對AMPK的抑制作用^[3]。

二、研究應(yīng)用
1. 在干細(xì)胞和類器官中的應(yīng)用
Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）對干細(xì)胞的自我更新與分化有著重要影響，它可以通過拮抗自分泌BMP信號傳導(dǎo)來促進(jìn) hESC自我更新^[4]。也有大量文獻(xiàn)證實Dorsomorphin (Compound C)可以用于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的定向分化，例如在神經(jīng)誘導(dǎo)過程中，Dorsomorphin（AbMole，M2238）與SB431542（AbMole，M1794）聯(lián)合使用，能夠更高效地誘導(dǎo)神經(jīng)分化^[5]。在心肌細(xì)胞分化過程中，Dorsomorphin通過抑制BMP信號通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞的生成^[6]。在腦類器官、心臟類器官中Dorsomorphin可以高效誘導(dǎo)神經(jīng)分化、以及心肌細(xì)胞的分化和成熟。

2. 在腫瘤細(xì)胞研究中的應(yīng)用
Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，它可通過抑制AMPK影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，如細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1），使得細(xì)胞周期進(jìn)程受阻。此外，Dorsomorphin還能通過降低存活素（Survivin）和磷酸化AKT（p-Akt）來抑制CRC細(xì)胞的生長。在對結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29的研究中發(fā)現(xiàn)，Dorsomorphin能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測證實經(jīng)Dorsomorphin處理后的HT-29細(xì)胞，其凋亡率明顯升高^[7]。Dorsomorphin通還過激活鈣蛋白酶/組織蛋白酶途徑和抑制AKT/mTORC1，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)G2/M期細(xì)胞周期阻滯、自噬和壞死^[8]。

3. 在細(xì)胞代謝研究中的應(yīng)用
Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）也是細(xì)胞代謝研究中的重要工具，它可通過抑制AMPK調(diào)節(jié)細(xì)胞的脂肪酸代謝，使得脂肪酸氧化減少，脂肪酸生成增加^[9]。BMP信號在鐵代謝中也發(fā)揮著重要作用。Dorsomorphin能夠抑制BMP信號，從而影響鐵調(diào)素的表達(dá)和鐵的穩(wěn)態(tài)。在動物實驗中，Dorsomorphin (Compound C)能夠阻斷SMAD1/5/8的磷酸化，使鐵調(diào)素表達(dá)正�；�，提高血清鐵水平^[1]。自噬一種重要的細(xì)胞內(nèi)生物大分子代謝和回收途徑，Dorsomorphin還被證明具有誘導(dǎo)自噬的作用。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

三、范例詳解
1. Adv Sci (Weinh). 2022 Nov 22;10(1):e2204463
上述文章的核心目的是研究去泛素化酶Mysm1在動物抑郁癥中的作用，實驗人員通過慢性束縛應(yīng)激（CRS）和脂多糖（LPS）處理小鼠，建立了抑郁模型。發(fā)現(xiàn)Mysm1在抑郁小鼠的特定腦區(qū)（如內(nèi)側(cè)韁核、海馬和內(nèi)囊）表達(dá)上調(diào)。而抑制Mysm1可以增加ATP產(chǎn)生，激活p53和AMPK信號通路，從而減輕抑郁樣行為。在實驗設(shè)計中，科研人員使用了由AbMole提供的Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）抑制AMPK，發(fā)現(xiàn)Dorsomorphin能夠逆轉(zhuǎn)Mysm1敲低帶來的抗抑郁效果，這表明AMPK的激活是Mysm1敲低發(fā)揮抗抑郁效果的關(guān)鍵機制之一^[10]。
2. Int J Biol Sci. 2022 Jan 31;18(4):1594-1611
這篇文章研究了Atractylenolide III（ATL III，一種從蒼術(shù)中提取的生物活性成分）對非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的抑制潛力及其可能的機制。研究發(fā)現(xiàn)，ATL III通過激活肝臟中的脂肪素受體1（AdipoR1）介導(dǎo)的AMPK信號通路和SIRT1通路，改善了高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型和游離脂肪酸（FFAs）處理的HepG2細(xì)胞中的肝損傷和脂質(zhì)積累。實驗人員使用了來自AbMole的Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）和EX 527（Selisistat，AbMole，M1708）分別作為AMPK和SIRT1通路抑制劑，并證實了上述兩條通路是Atractylenolide III發(fā)揮生物活性的重要基礎(chǔ)。在細(xì)胞實驗中，科研人員還使用了AbMole的CCK-8試劑盒（AbMole，M4839）驗證了Atractylenolide III對FFAs處理的HepG2細(xì)胞活力的影響^[3]。
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參考文獻(xiàn)及鳴謝
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