TACC3介導的脂質代謝重編程對肝癌中CD8⁺T細胞毒性的影響研究

 在肝癌治療領域，免疫檢查點抑制劑（ICIs）雖為患者帶來希望，但仍有大量患者存在治療耐藥問題。近期發(fā)表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的一項研究“Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3-mediated lipid metabolism reprogramming impairs CD8+ T-cell cytotoxicity in hepatocellular carcinoma”，深入探索了轉化酸性卷曲螺旋蛋白 3（TACC3）介導的脂質代謝重編程對肝癌中 CD8⁺T 細胞細胞毒性的影響，為解決肝癌免疫治療耐藥提供了全新方向。作為實驗物資支持伙伴，文中使用了Absin Hanks平衡鹽溶液 (abs9257)，接下來我們將從研究思路、重要發(fā)現(xiàn)及產品應用等方面展開解讀。

一、研究思路：多維度挖掘 TACC3 與肝癌免疫耐藥的關聯(lián)
為破解肝癌免疫治療耐藥難題，研究團隊采用 “臨床樣本篩選 - 機制探究 - 動物驗證 - 治療策略開發(fā)” 的層層遞進思路，展開系統(tǒng)性研究：

1、靶點篩選：整合國際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC-LIHC）隊列、7 個 GEO 數(shù)據(jù)集及人類蛋白質圖譜（HPA）數(shù)據(jù)庫的預后基因集，通過差異表達基因（DEGs）分析，篩選出在免疫治療耐藥肝癌組織中高表達的 TACC3，初步鎖定其為潛在關鍵靶點。

2、臨床驗證：在包含 20 例接受 ICIs 治療的肝癌患者（10 例應答者、10 例無應答者）隊列中，通過影像學評估和免疫組化（IHC）驗證，發(fā)現(xiàn)無應答者活檢樣本中 TACC3 蛋白顯著高表達，且高 TACC3 組患者疾病進展率更高、生存期更短，證實 TACC3 與免疫治療耐藥及不良預后相關。

3、機制探究：從細胞層面（體外共培養(yǎng)、代謝組學分析）和分子層面（RNA 測序、蛋白質相互作用驗證），解析 TACC3 調控脂質代謝（尤其是多不飽和脂肪酸 PUFA 代謝）的具體機制，以及該過程對 CD8⁺T 細胞功能的影響。

4、動物模型驗證：構建裸鼠和 C57BL/6 小鼠的皮下及原位肝癌模型，通過敲除或過表達 TACC3，觀察腫瘤生長、免疫細胞浸潤變化，驗證 TACC3 的免疫抑制作用；進一步開發(fā) GalNAc 偶聯(lián) siTACC3，聯(lián)合 PD-1 抑制劑驗證治療效果。

二、重要發(fā)現(xiàn)：TACC3 通過 PUFA 代謝重編程抑制 CD8⁺T 細胞功能，GalNAc-siTACC3 聯(lián)合 PD-1 抑制劑破解耐藥
（1）TACC3 高表達是肝癌免疫治療耐藥的關鍵標志物
多數(shù)據(jù)集分析顯示，肝癌組織中 TACC3 mRNA 及蛋白表達顯著高于癌旁組織，且其表達水平與臨床分期進展、組織學分級惡化呈正相關。生存分析表明，高 TACC3 表達患者的總生存期（OS）、無復發(fā)生存期（RFS）、無進展生存期（PFS）及疾病特異性生存期（DSS）均顯著縮短，且在多種癌癥（如胰腺癌、肺腺癌）中均表現(xiàn)出類似預后價值。

（2）TACC3 通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）抑制 CD8⁺T 細胞功能
單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）顯示，敲除 TACC3 后，腫瘤中 B 細胞、T/NK 細胞浸潤增加，中性粒細胞浸潤減少；且 CD8⁺效應 T 細胞、效應記憶 T 細胞比例升高，耗竭型 CD8⁺T 細胞及 CD4⁺調節(jié)性 T 細胞比例降低，TIME 從 “冷腫瘤” 向 “熱腫瘤” 轉變。

體外共培養(yǎng)實驗證實，TACC3 敲除的肝癌細胞條件培養(yǎng)基（CM）可增強 CD8⁺T 細胞的腫瘤殺傷能力，而 TACC3 過表達的 CM 則顯著抑制 CD8⁺T 細胞功能；體內實驗中，中和 CD8⁺T 細胞可逆轉 TACC3 敲除對腫瘤生長的抑制作用，表明 TACC3 通過 CD8⁺T 細胞依賴途徑促進肝癌進展。

（3）TACC3 通過 LARP1/PABPC1-ACSL4 軸重編程 PUFA 代謝，耗竭 TME 中的 DHA
靶向代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，TACC3 敲除后肝癌細胞內及分泌到 TME 中的 PUFA（尤其是 n-3 PUFA，如 DHA）顯著積累；補充 DHA 可恢復 CD8⁺T 細胞功能，逆轉 TACC3 過表達導致的免疫抑制。

機制上，TACC3 通過與 RNA 結合蛋白 LARP1 和 PABPC1 相互作用，穩(wěn)定 ACSL4 mRNA（PUFA 代謝關鍵酶），促進 ACSL4 表達；ACSL4 進一步加速 PUFA 分解，導致 TME 中 DHA 耗竭，最終抑制 CD8⁺T 細胞的線粒體功能及抗腫瘤活性。

（4）GalNAc-siTACC3 聯(lián)合 PD-1 抑制劑為肝癌免疫治療提供新策略
基于肝臟靶向特性，研究團隊開發(fā) GalNAc 偶聯(lián) siTACC3（GalNAc-siTACC3），其可通過肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGR）精準靶向肝癌細胞，高效沉默 TACC3。

動物實驗證實，GalNAc-siTACC3 聯(lián)合 PD-1 抑制劑可顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期；同時顯著增加腫瘤中 CD8⁺T 細胞浸潤及 IFN-γ 分泌，減少 PD-1⁺耗竭型 CD8⁺T 細胞比例，展現(xiàn)出優(yōu)異的協(xié)同治療效果。

三、Absin 產品助力：abs9257 為腫瘤細胞消化提供關鍵支持
在這項復雜的機制研究中，腫瘤單細胞懸液的制備是后續(xù)流式細胞術、細胞共培養(yǎng)等實驗的基礎。研究團隊在處理腫瘤組織時，使用了Absin 的 Hank's 溶液（貨號：abs9257） ，為腫瘤細胞的消化與活性維持提供了關鍵保障。
1、實驗應用場景：
用于肝癌原位模型及皮下模型腫瘤組織的單細胞懸液制備。

2、具體作用：
（1）作為消化緩沖液基底：研究中，abs9257 Hank's 溶液與膠原酶、DNase IV、透明質酸酶 V 混合，構成腫瘤組織消化液，可溫和分解腫瘤組織的細胞外基質，獲得單細胞懸液，且能維持細胞滲透壓與 pH 穩(wěn)定，減少細胞損傷。
（2）保障后續(xù)實驗準確性：通過 abs9257 制備的高活性單細胞懸液，可用于流式細胞術分析 CD8⁺T 細胞浸潤及功能狀態(tài)（如 IFN-γ、PD-1 表達），為驗證 TACC3 對 TIME 的調控作用提供了可靠的樣本基礎。

本研究首次揭示了 TACC3-LARP1/PABPC1-ACSL4-PUFA 代謝軸在肝癌免疫治療耐藥中的核心作用，不僅為肝癌免疫治療耐藥機制提供了全新解釋，更開發(fā)了具有臨床轉化潛力的 GalNAc-siTACC3 靶向療法。Absin 作為生命科學百寶箱，其 abs9257 Hank's 溶液憑借優(yōu)異的性能，為研究中腫瘤單細胞制備實驗提供了穩(wěn)定支持。

參考文獻：
Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3-mediated lipid metabolism reprogramming impairs CD8+ T-cell cytotoxicity in hepatocellular carcinoma. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025 Aug 28.

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