空間多組學(xué)助力預(yù)測非小細(xì)胞肺癌的免疫治療反應(yīng)

題目：Spatial signatures for predicting immunotherapy outcomes using multi-omics in non-small cell lung cancer
期刊：Nature Genetics
IF：29
DOI：10.1038/s41588-025-02351-7

01 研究背景

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要類型，晚期患者通常預(yù)后較差。免疫治療已成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，通過抑制PD-1/PD-L1通路激活患者免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞。然而，在臨床實(shí)踐中，只有約20-40%的患者能從中獲得長期益處。即使腫瘤細(xì)胞表面PD-L1蛋白表達(dá)水平較高，也有相當(dāng)數(shù)量的患者會出現(xiàn)初始耐藥，表明僅用單一分子標(biāo)志物來預(yù)測治療效果是不足夠的。

為了應(yīng)對這一問題，研究團(tuán)隊(duì)利用空間蛋白組平臺（PCF-CODEX）結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組平臺（GeoMx DSP），對234名接受PD-1/PD-L1免疫治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行了分析。通過空間多組學(xué)方法探討免疫治療的效果，以及腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）中細(xì)胞和基因的空間分布關(guān)系。該研究建立了從空間細(xì)胞類型到基因特征的預(yù)測模型，并在獨(dú)立隊(duì)列中證實(shí)其可以有效預(yù)測患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。

02 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與技術(shù)手段

本研究納入了234例晚期NSCLC患者的樣本，患者均接受了PD-1/PD-L1免疫治療。

67例患者樣本采用PCF-CODEX空間蛋白組平臺進(jìn)行多重抗體染色，解析多種主要細(xì)胞類型的空間分布和相互作用，以及腫瘤微環(huán)境的空間組織模式；

131例患者樣本采用GeoMx DSP Whole Transcriptome Atlas空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)平臺進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組測序，利用熒光標(biāo)記定義細(xì)胞，每個(gè)患者選取1-4個(gè)AOI，從而實(shí)現(xiàn)對腫瘤區(qū)與基質(zhì)區(qū)的的特異性捕獲和空間全轉(zhuǎn)錄組分析。

再利用空間多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)對NSCLC患者無進(jìn)展生存期（PFS）的精準(zhǔn)分層與預(yù)后評估。

03 主要發(fā)現(xiàn)

1、免疫反應(yīng)的雙重細(xì)胞特征

利用空間蛋白組數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)對患者腫瘤組織中的多種細(xì)胞類型進(jìn)行分析，識別出兩類與免疫治療結(jié)局密切相關(guān)的空間細(xì)胞組合。一種是“抗藥性生態(tài)位”，主要由增殖型腫瘤細(xì)胞、粒細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，集中分布于腫瘤區(qū)域，該組合的高比例與患者較短的無進(jìn)展生存期（PFS）顯著相關(guān)，提示腫瘤的高增殖狀態(tài)和炎性血管化微環(huán)境共同促進(jìn)免疫逃逸。另一種是“應(yīng)答性生態(tài)位”，主要由M1/M2型巨噬細(xì)胞與CD4⁺ T細(xì)胞構(gòu)成，富集于基質(zhì)區(qū)，其增加與更長的PFS顯著相關(guān)，表明免疫支持性基質(zhì)有助于激發(fā)有效的抗腫瘤反應(yīng)。