人源化單抗在阿爾茲海默癥研究中的主要靶點、機(jī)理解析和研究應(yīng)用

阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease, AD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性病變，它是生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究熱點。人源化單克隆抗體（‌humanized monoclonal antibody，HuMAb）憑借高度特異性和親和力，已成為研究AD的重要工具，主要靶點包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）、Tau蛋白、小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)等。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。 一、靶向Aβ蛋白的人源化單抗
Aβ蛋白的積累和淀粉樣斑塊的沉積被認(rèn)為是AD神經(jīng)退行性過程的主要觸發(fā)因素。Aβ蛋白由淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng) β-分泌酶（BACE1）和 γ-分泌酶依次切割產(chǎn)生，并通過聚集形成寡聚體或原纖維造成神經(jīng)元損傷，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致退行性神經(jīng)病變�？笰β蛋白的人源化單抗一般通過Fab片段與Aβ蛋白結(jié)合，結(jié)合后抗體的Fc片段能夠與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的 Fc γ受體 （Fcγ R）結(jié)合，隨后激活小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞對淀粉樣蛋白的清除。人源化單抗為研究Aβ的生理功能和清除機(jī)制提供了特異性的工具。這些抗體在識別表位、結(jié)合特異性和作用機(jī)制等方面具有差異性^[1]。
1. Gantenerumab
Gantenerumab（AbMole，M24541）是一種由噬菌體展示技術(shù)開發(fā)的人單克隆 IgG1 抗體 ，可識別由Aβ的N 端（氨基酸 3-11）和中心部分（氨基酸 18-27）組成的構(gòu)象表位，并以納摩爾級的親和力結(jié)合 Aβ 原纖維^[3]。Gantenerumab可用于動物模型的研究，例如Gantenerumab在Tg2576轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中能夠特異性結(jié)合Aβ蛋白。另一項以食蟹猴（Macaca fascicularis）作為AD動物模型的研究，也證實了Gantenerumab具有較強(qiáng)的 Aβ 靶向功能^[4]。

2. Aducanumab
Aducanumab（AbMole，M24639）是一種靶向Aβ蛋白3-7位氨基酸的人源化IgG 1單抗，可特異性結(jié)合可溶性 Aβ寡聚體和不溶性的Aβ原纖維。有研究使用Aducanumab處理APP23小鼠AD模型，結(jié)果顯示Aducanumab可提高上述小鼠模型的APA實驗（嚙齒動物旋轉(zhuǎn)回避實驗）評分^[5]。Aducanumab還在APP/PS1淀粉樣小鼠模型中表現(xiàn)出降低淀粉樣蛋白負(fù)荷的效果。此外，Aducanumab處理后小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)發(fā)生變化，提示Aducanumab可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥發(fā)揮作用^[6]。

3. Lecanemab
Lecanemab（AbMole，M24594）是一種人源化鼠IgG 1抗體，主要靶向Aβ蛋白的氨基酸1-16，Lecanemab可以高親和力結(jié)合可溶性Aβ原纖維，可溶性 Aβ原纖維被證實比Aβ單體和不溶性原纖維更具神經(jīng)毒性。在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Lecanemab能夠成功穿過血腦屏障，與腦內(nèi)的Aβ斑塊結(jié)合并起到清除Aβ斑塊的作用^{[7, 8]}。

4. Donanemab
Donanemab （AbMole，M24855）是一種人源化 IgG 1 抗體，可識別Aβ斑塊中的 N-末端焦谷氨酸Aβ表位，這種表位僅存在于沉積的Aβ中。Donanemab 對Aβ蛋白的單體、寡聚體和原纖維的結(jié)合能力相對較弱，但對纖維化的Aβ斑塊具有較高的親和力。

5. Solanezumab
Solanezumab（AbMole，M25310）主要靶向Aβ蛋白的中段區(qū)域（mid-domain），主要作用是清除可溶性單體形式的Aβ，而非纖維狀沉積物，其在APP/PS1或Tg2576小鼠中表現(xiàn)出一定的Aβ蛋白清除效果^[9]。

6. Crenezumab
Crenezumab（AbMole，M24549）是一種全人源化IgG4單克隆抗體，主要靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）的單體和寡聚體，以及識別Aβ原纖維的N端區(qū)域和橫截面。在Tg2576、APP/PS1等經(jīng)典AD小鼠模型中，Crenezumab通過減少Aβ原纖維的形成保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，并觀察到明顯的Aβ蛋白減少^[10]。

7. Ponezumab
Ponezumab（AbMole，M24568）是一種人源化單克隆抗體，其抗體亞型為IgG2，Ponezumab能夠特異性地結(jié)合到Aβ1-40肽的羧基（C）末端，其結(jié)合位點主要集中在Aβ肽的30-40位氨基酸殘基上。在動物模型中的應(yīng)用方面，Ponezumab已被證明在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中具有顯著的效果。例如，Ponezumab在過表達(dá)人類Aβ的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，以劑量依賴的方式顯著降低海馬區(qū)Aβ40等淀粉樣蛋白的水平^[11]。

8. Trontinemab
Trontinemab（AbMole，M54716）是一種雙特異性人源 IgG1-κ 單克隆抗體，具有2+1的結(jié)構(gòu)，能夠雙價結(jié)合Aβ斑塊，并單價結(jié)合人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）。Trontinemab通過結(jié)合TfR1，利用受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用（receptor-mediated transcytosis），從而穿透血腦屏障將抗體有效地運輸?shù)絼游锬Ｐ偷拇竽X中。這種增強(qiáng)的腦攝取能力使得Trontinemab能夠在較低劑量下更有效地激活效應(yīng)細(xì)胞，從而減少Aβ斑塊或原纖維的積累。

9. Bapineuzumab
Bapineuzumab（AbMole，M25240）是一種人源化小鼠單克隆IgG1抗體，由小鼠IgG2a抗體3D6衍生而來，靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）的N端區(qū)域（殘基1-5）。Bapineuzumab的特點是可以識別Aβ第1位的自由Asp殘基，從而防止未加工的淀粉樣前體蛋白被識別。Bapineuzumab可以識別Aβ的多種形式，包括Aβ纖維、寡聚體和單體。在動物模型中，Bapineuzumab顯示能夠減少Aβ聚集和突觸受損，從而改善受試動物的認(rèn)知功能障礙。例如，在3xTg-AD小鼠模型中，Bapineuzumab的單鏈可變片段（scFv-h3D6）能夠預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，并改善AD的組織學(xué)標(biāo)志，同時沒有引發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)^[12]。

二、靶向Tau蛋白的人源化單抗
Tau蛋白可通過自身的過度磷酸化（如Ser 396位點的磷酸化），形成神經(jīng)纏結(jié)（NFT），而NFT是導(dǎo)致AD形成的主要誘因之一。在正常的哺乳動物腦組織中，Tau蛋白主要與微管蛋白結(jié)合，負(fù)責(zé)穩(wěn)定微管并參與軸突運輸。盡管Tau蛋白主要位于神經(jīng)元內(nèi)部，但有研究表明Tau蛋白可以釋放到胞外空間，并且進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮和認(rèn)知功能障礙^[13]。以Tau蛋白為靶點的單克隆抗體可以通過靶向細(xì)胞外Tau蛋白來減少后者的聚集和傳播。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

1. Gosuranemab
Gosuranemab（BMS-986168，AbMole，M24795）是一種人源化IgG4單克隆抗體，主要靶向Tau蛋白的N端區(qū)域（15-22位氨基酸）。Gosuranemab主要用于清除可溶性Tau蛋白單體和纖維絲、以及不溶性Tau蛋白。經(jīng)過Gosuranemab處理的小鼠的原代皮層神經(jīng)元中的Tau蛋白聚集被顯著抑制，并降低了小鼠間質(zhì)液（ISF）和腦脊液中Tau蛋白的水平^[14]。

2. Tilavonemab
Tilavonemab（ABBV-8E12，AbMole，M24912）是一種人源化 IgG4 抗體，可識別Tau蛋白的25-30位氨基酸，與細(xì)胞外可溶性Tau蛋白結(jié)合。Tilavonemab可以有效的減少神經(jīng)纏結(jié)的形成。Tilavonemab在小鼠模型中能夠顯著減少Tau蛋白的積累：有研究表明Tilavonemab在表達(dá)突變Tau蛋白（P301S Tau）轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，能夠顯著減少腦中不溶性Tau蛋白的積累、小膠質(zhì)細(xì)胞增生、腦萎縮，并改善認(rèn)知功能，并且在年輕小鼠中的效果要優(yōu)于老年小鼠^{[15, 16]}。

3. Zagotenemab
Zagotenemab（LY33003560，AbMole，M24875）是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向Tau蛋白的N端（氨基酸7-9）和微管結(jié)合區(qū)（氨基酸312-322）。Zagotenemab優(yōu)先結(jié)合可溶性Tau蛋白聚集體。Zagotenemab的鼠源單抗MC1在 P301S小鼠中，降低了過度磷酸化的不溶性Tau蛋白和神經(jīng)纏結(jié)的水平，并增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Tau蛋白降解^[2]。

4. Semorinemab
Semorinemab（RG 6100，AbMole，M24962）是一種人源化 IgG4單抗，主要識別Tau的 6-23位氨基酸，并與單體和低聚Tau蛋白結(jié)合，無論Tau是否處于磷酸化狀態(tài)。Semorinemab在Tau轉(zhuǎn)基因小鼠、非人靈長類動物均能有效減少Tau蛋白病變^[17]。

5. Bepranemab
Bepranemab（AbMole，M25027）是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向Tau蛋白的中部區(qū)域，特別是氨基酸235至246位。Bepranemab可識別Tau單體和成對的Tau螺旋結(jié)構(gòu)。Bepranemab在一項以P301L 轉(zhuǎn)基因小鼠為模型的實驗中，有效中和了病理性Tau蛋白的產(chǎn)生^[18]。

三、靶向神經(jīng)炎癥的人源化單抗
在阿爾茨海默癥（AD）這一領(lǐng)域中，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是AD形成的重要因素之一。神經(jīng)炎癥是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞激活的一種免疫反應(yīng)，通常在應(yīng)對神經(jīng)損傷或自身免疫等刺激時發(fā)生。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞，它在AD發(fā)展的過程中扮演著雙重角色：一方面小膠質(zhì)細(xì)胞起到清除Aβ蛋白的作用；另一方面，Aβ和Tau蛋白的持續(xù)積累在小膠質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)元損傷。 AL002（AbMole，M50211）是一種靶向TREM2（髓系細(xì)胞觸發(fā)受體 2）的激動型抗體，TREM2位于小膠質(zhì)細(xì)胞膜上負(fù)責(zé)傳遞吞噬相關(guān)的信號。AL002可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向 Aβ斑塊遷移，并減少與神經(jīng)炎癥相關(guān)的Tau蛋白的數(shù)量。

Pepinemab（AbMole，M24915）是一種人源化IgG4單克隆抗體，Pepinemab主要靶向信號素4D（SEMA4D）。SEMA4D（也稱為CD100）是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)的糖蛋白，在AD小鼠模型中，SEMA4D-PLXNB1信號通路誘導(dǎo)了Aβ斑塊周圍的膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)的形成，促進(jìn)了神經(jīng)炎癥，并影響了小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬行為。Pepinemab通過阻斷SEMA4D與PLXNB1/2的結(jié)合，減少神經(jīng)炎癥，并且在小鼠大腦皮層中減少了神經(jīng)元死亡^[20]。此外，還有些單抗可同時靶向Aβ蛋白和神經(jīng)炎癥例如Gantenerumab（AbMole，M24541）和Aducanumab（AbMole，M24639）。
人源化單抗通過高度特異性靶向AD相關(guān)的重要蛋白發(fā)揮作用，主要包括：靶向Aβ蛋白（如Aducanumab、Lecanemab ），通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ斑塊或Aβ寡聚體；靶向過度磷酸化Tau蛋白（如Gosuranemab 、Tilavonemab ），抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成和Tau蛋白的擴(kuò)散；調(diào)控神經(jīng)炎癥（如Pepinemab），調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能，減輕炎癥損傷。這些抗體不僅為解析AD復(fù)雜機(jī)制提供了精準(zhǔn)調(diào)控手段，也極大推動了AD抑制策略的研發(fā)。AbMole為全球科研人員提供各種高純度、高活性人源化單抗，助力AD及相關(guān)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的探索與發(fā)現(xiàn)。

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