精準(zhǔn)診療的抗癌藥物靶點(diǎn)GRPR（BB2）關(guān)聯(lián)疾病及相關(guān)藥物研發(fā)
胃泌素釋放肽受體（Gastrin releasing peptide receptor，GRPR）屬于G蛋白偶聯(lián)受體中的蛙皮素受體家族，廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織，參與多種生理和病理過(guò)程的調(diào)控，其內(nèi)源性配體為胃泌素釋放肽（GRP）。GRPR在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等多種癌癥中呈現(xiàn)異常高表達(dá)，因而在腫瘤的診斷與治療中顯示出重要的應(yīng)用潛力，尤其在腫瘤精準(zhǔn)診斷與靶向治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
GRPR受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
GRPR受體可通過(guò)結(jié)合GRP配體，參與多種生物學(xué)功能的調(diào)控。GRP/GRPR信號(hào)通路參與多種疾病的病理生理過(guò)程，包括炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及各類癌癥，涉及多種信號(hào)通路。具體如下圖所示。
GRPR受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
GRPR受體可通過(guò)結(jié)合GRP配體，參與多種生物學(xué)功能的調(diào)控。GRP/GRPR信號(hào)通路參與多種疾病的病理生理過(guò)程，包括炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及各類癌癥，涉及多種信號(hào)通路。具體如下圖所示。
GRPR激活后，主要通過(guò)以下幾種信號(hào)通路發(fā)揮作用：
PI3K/AKT通路：主要與細(xì)胞生存和增殖相關(guān)
MAPK通路：參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡
鈣離子信號(hào)通路：通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，影響細(xì)胞的收縮和分泌功能
這些信號(hào)通路的激活不僅對(duì)維持正常細(xì)胞功能至關(guān)重要，也在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。
GRPR受體功能與關(guān)聯(lián)疾病
GRP/GRPR信號(hào)通路與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，主要參與炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟疾病以及各類癌癥的病理過(guò)程，且在每一大類疾病中，還涉及諸多具體的病種，如下圖。
PI3K/AKT通路：主要與細(xì)胞生存和增殖相關(guān)
MAPK通路：參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡
鈣離子信號(hào)通路：通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，影響細(xì)胞的收縮和分泌功能
這些信號(hào)通路的激活不僅對(duì)維持正常細(xì)胞功能至關(guān)重要，也在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。
GRPR受體功能與關(guān)聯(lián)疾病
GRP/GRPR信號(hào)通路與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，主要參與炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟疾病以及各類癌癥的病理過(guò)程，且在每一大類疾病中，還涉及諸多具體的病種，如下圖。
炎癥性疾病
GRP/GRPR信號(hào)通路在炎癥性疾病如膿毒癥、急性肺損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及結(jié)腸炎中起關(guān)鍵作用，是潛在的治療靶點(diǎn)。
該通路通過(guò)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化參與炎癥反應(yīng)：GRPR激活后通過(guò)G蛋白βγ亞基觸發(fā)下游PI3K、PKC和MAPK等通路，促進(jìn)細(xì)胞遷移。GRP還可刺激巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞釋放TNF-α和趨化因子，并在炎癥早期顯著招募中性粒細(xì)胞。
此外，GRP作為神經(jīng)肽可通過(guò)NF-κB通路上調(diào)ICAM-1/VCAM-1，調(diào)控內(nèi)皮炎癥。目前其調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，尚需進(jìn)一步研究。
心血管疾病
GRP/GRPR信號(hào)通路在心血管疾病中主要通過(guò)介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細(xì)胞增殖與遷移以及血管鈣化等過(guò)程，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。
GRP/GRPR信號(hào)通路可激活ERK1/2、MAPK和AKT等通路，上調(diào)ICAM-1和VCAM-1等黏附分子表達(dá)，增強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附，并參與慢性腎病相關(guān)的血管鈣化病理過(guò)程，具體如下圖。
研究表明，抑制GRP可有效減輕磷酸鹽誘導(dǎo)的血管鈣化。因此，GRP/GRPR系統(tǒng)通過(guò)多途徑參與心血管疾病的炎癥反應(yīng)和血管重塑，是其重要的調(diào)控因子。
神經(jīng)系統(tǒng)功能與疾病
GRP/GRPR介導(dǎo)的信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)控中具有重要作用，參與調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)、社會(huì)行為、記憶及進(jìn)食等活動(dòng)。該信號(hào)通路的表達(dá)或功能異常可能與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括焦慮癥、自閉癥、神經(jīng)退行性記憶障礙以及腦腫瘤等。
神經(jīng)系統(tǒng)功能與疾病
GRP/GRPR介導(dǎo)的信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)控中具有重要作用，參與調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)、社會(huì)行為、記憶及進(jìn)食等活動(dòng)。該信號(hào)通路的表達(dá)或功能異常可能與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括焦慮癥、自閉癥、神經(jīng)退行性記憶障礙以及腦腫瘤等。
上圖為神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的GRP/GRPR信號(hào)傳導(dǎo)。不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如瘙癢、記憶障礙、帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥，都會(huì)受到GRP/GRPR不同程度的調(diào)節(jié)。
GRP/GRPR信號(hào)通路在多種癌癥中的作用
GRP/GRPR信號(hào)通路在多種癌癥中被激活，并通過(guò)自分泌循環(huán)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。下圖為GRP/GRPR 調(diào)節(jié)的途徑和腫瘤形成的關(guān)鍵因素。
GRP/GRPR信號(hào)通路在多種癌癥中的作用
GRP/GRPR信號(hào)通路在多種癌癥中被激活，并通過(guò)自分泌循環(huán)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。下圖為GRP/GRPR 調(diào)節(jié)的途徑和腫瘤形成的關(guān)鍵因素。
GRPR相關(guān)藥物研發(fā)
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
參考文獻(xiàn)
- Sun HL, Ma QY, Bian HG, Meng XM, Jin J. Novel insight on GRP/GRPR axis in diseases. Biomed Pharmacother. 2023 May;161:114497. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114497. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36933382.
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