心血管疾病的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)EDNRA受體功能及相關(guān)藥物研發(fā)
內(nèi)皮素A受體（Endothelin Receptor Type A，EDNRA or ETA）屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族（GPCRs），主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。該受體介導(dǎo)內(nèi)皮素-1（ET-1）和內(nèi)皮素-2（ET-2）的生物學(xué)效應(yīng)，參與調(diào)控血管收縮、細(xì)胞增殖等生理過程 。EDNRA在心血管系統(tǒng)發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持中起關(guān)鍵作用，其表達(dá)或功能異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因而已成為高血壓，肺動(dòng)脈高壓等領(lǐng)域的重要藥物靶點(diǎn)。
EDNRA受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
EDNRA是由EDNRA基因編碼的跨膜受體蛋白，含427個(gè)氨基酸，分子量約為48.7 kDa。EDNRA受體氨基酸序列如下圖所示。人與豬、狗、羊（95%）、大鼠（93%）及小鼠（92%）等物種的EDNRA受體序列高度保守，主要差異位于N末端，而非參與配體結(jié)合的跨膜結(jié)構(gòu)域。
EDNRA受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
EDNRA是由EDNRA基因編碼的跨膜受體蛋白，含427個(gè)氨基酸，分子量約為48.7 kDa。EDNRA受體氨基酸序列如下圖所示。人與豬、狗、羊（95%）、大鼠（93%）及小鼠（92%）等物種的EDNRA受體序列高度保守，主要差異位于N末端，而非參與配體結(jié)合的跨膜結(jié)構(gòu)域。
EDNRA的內(nèi)源性配體是內(nèi)皮素家族，包括ET-1、ET-2和ET-3三種亞型，其中ET-1是其主要亞型。該受體對(duì)ET-1和ET-2具有高選擇性，與ET-3結(jié)合較弱。下圖展示了內(nèi)皮素的生成過程及其與受體結(jié)合后激活的信號(hào)通路。
EDNRA受體功能與關(guān)聯(lián)疾病
EDNRA受體的主要功能是通過與配體內(nèi)皮素-1（ET-1）結(jié)合來發(fā)揮作用。ET-1是一種強(qiáng)效血管收縮劑，可調(diào)節(jié)血壓和血流。受體配體結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控血管收縮與舒張、細(xì)胞增殖以及纖維化等過程（如下圖所示）。這些功能不僅影響血壓穩(wěn)定，也涉及心臟、肺和腎臟等多個(gè)器官的生理與病理機(jī)制。
血管收縮：EDNRA與ET-1結(jié)合可促使血管平滑肌收縮，進(jìn)而升高血壓。
細(xì)胞增殖：EDNRA信號(hào)通路能夠促進(jìn)特定細(xì)胞類型的增殖，參與傷口愈合與組織修復(fù)過程。
炎癥反應(yīng)：EDNRA還參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控，并影響免疫功能。
EDNRA的功能異常與多種疾病密切相關(guān)，尤其多見于血管功能及血壓調(diào)節(jié)障礙相關(guān)的疾病。
高血壓
高血壓是一種常見的慢性疾病，EDNRA基因的異常表達(dá)或功能障礙可引起血管持續(xù)收縮，從而引發(fā)高血壓。針對(duì)EDNRA活性進(jìn)行調(diào)控，已成為開發(fā)新型降壓藥物的潛在策略。
肺動(dòng)脈高壓
肺動(dòng)脈高壓是一種以肺動(dòng)脈壓力異常增高為特征的嚴(yán)重疾病。EDNRA在該病發(fā)生中起關(guān)鍵作用，其過度激活可促使肺血管持續(xù)收縮與增厚，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高。
顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（Intracranial Aneurysm, IA）
顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是一種嚴(yán)重的腦血管疾病，其發(fā)生可能與EDNRA表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。EDNRA過度表達(dá)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和管壁重塑，從而增加瘤體形成的風(fēng)險(xiǎn)。
EDNRA相關(guān)藥物研發(fā)
Patecibart：
Patecibart是一種人源化免疫球蛋白G4-kappa型單克隆抗體，屬于內(nèi)皮素受體拮抗劑，可特異性阻斷內(nèi)皮素與EDNRA受體的結(jié)合。
GMA306：
GMA306是一種雙特異性抗體，適用于治療重癥肺動(dòng)脈高壓和組織纖維化。它在保留GMA301緩解血管緊張功能的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步能夠緩解肺動(dòng)脈重構(gòu)、延緩纖維化進(jìn)程。GMA306有望成為新一代療法，專門用于治療伴有血管或肺組織纖維化的重癥肺動(dòng)脈高壓患者。
HH-103：
HH-103是一種單克隆抗體，是EDNRA受體拮抗劑，用于治療實(shí)體瘤。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
- Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS, Pollock DM, Webb DJ, Maguire JJ. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016 Apr;68(2):357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833. PMID: 26956245; PMCID: PMC4815360.
- Bondurand N, Dufour S, Pingault V. News from the endothelin-3/EDNRB signaling pathway: Role during enteric nervous system development and involvement in neural crest-associated disorders. Dev Biol. 2018 Dec 1;444 Suppl 1:S156-S169. doi: 10.1016/j.ydbio.2018.08.014. Epub 2018 Aug 30. PMID: 30171849.
- Hyndman KA, Miyamoto MM, Evans DH. Phylogeny, taxonomy, and evolution of the endothelin receptor gene family. Mol Phylogenet Evol. 2009 Sep;52(3):677-87. doi: 10.1016/j.ympev.2009.04.015. Epub 2009 May 3. PMID: 19410007.
- Abraham GR, Davenport AP. From ABCD to E for endothelin in resistant hypertension. Cell. 2023 Jan 19;186(2):240-242. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.014. Epub 2023 Jan 4. PMID: 36603580.
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