客戶成果 | IF=9.7 ! 免疫肽組學(xué)解鎖小細(xì)胞肺癌新靶點ATAD2

瀏覽次數(shù)：2　發(fā)布日期：2025-4-24　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，預(yù)后不佳。迄今為止，尚無針對SCLC患者的有效免疫療法。過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）療法，包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法、T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞療法和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，作為解決腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞功能異常的一種方法，在癌癥治療中取得了巨大成功。TCR-T細(xì)胞可以被MHC分子激活，靶向腫瘤抗原并構(gòu)建具有特異性識別和殺傷能力的TCR-T細(xì)胞已成為一種非常有前途的治療方式，但尚未在SCLC中研究TCR-T細(xì)胞療法。因此，研究SCLC的每種不同亞型的特定腫瘤抗原對于解決這個未解決的問題可能至關(guān)重要。

2025年1月13日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王潔教授團(tuán)隊在期刊eBioMedicine（IF=9.7，Q1）上發(fā)表了題為“ATAD2 is a potential immunotherapy target for patients with small cell lung cancer harboring HLA-A∗0201”的文章。通過免疫肽組學(xué)分析了SCLC細(xì)胞系標(biāo)本中的睪丸抗原（CTA），結(jié)合測序的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)ATAD2的表達(dá)水平在SCLC患者中顯著升高，且與ASCL1的表達(dá)呈正相關(guān)。該研究還鑒定出ATAD2衍生的YSDDDVPSV序列作為一種潛在的腫瘤抗原候選物，能夠激活HLA-A02:01限制的T細(xì)胞，為SCLC的免疫治療提供了新的方向。百蓁生物為本研究提供了免疫肽組學(xué)檢測與分析服務(wù)。

研究方法

通過免疫組化的方法對收集到的臨床180例肺癌樣本和14種細(xì)胞系進(jìn)行亞型（SCLC-A/N/Y/P和混合型）分類，隨后對帶有異質(zhì)性亞型的11種SCLC細(xì)胞系進(jìn)行了液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）分析，鑒定SCLC細(xì)胞系中共有的CTAs，NGS測序的結(jié)果用于分析不同SCLC亞型和不同疾病階段的基因表達(dá)模式。在免疫肽組學(xué)分析中，研究者通過LC-MS/MS技術(shù)鑒定出與HLA-A02:01結(jié)合的ATAD2免疫肽YSDDDVPSV，并進(jìn)一步通過T細(xì)胞反應(yīng)實驗驗證了該免疫肽激活T細(xì)胞的能力。

圖| 小細(xì)胞肺癌（SCLC）的免疫肽分析流程

研究結(jié)果
1. 人類原發(fā)性SCLC標(biāo)本和SCLC細(xì)胞系的特征分析

研究者對原發(fā)性SCLC（p-SCLC）患者的手術(shù)病理組織標(biāo)本進(jìn)行了免疫組化（IHC）分析，檢測了ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1的表達(dá)，以對五種亞型（SCLC-A/N/Y/P和混合型）進(jìn)行分類。此外，通過Western blotting（WB）對14種SCLC細(xì)胞系模型進(jìn)行了亞型分析，并檢測了這些細(xì)胞系模型的細(xì)胞表面HLA-I、HLA-II和抗原呈遞機(jī)制（APM）的表達(dá)。結(jié)果顯示，SCLC-A和SCLC-N亞型細(xì)胞系的HLA-I及其相關(guān)APM的表達(dá)水平低于SCLC-P和SCLC-Y亞型細(xì)胞系。

圖 1. 80 例p-SCLC患者和14例SCLC 細(xì)胞系的標(biāo)本表征

2.SCLC細(xì)胞系中的癌癥/睪丸抗原（CTAs）的鑒定

通過免疫肽組學(xué)的方法分析了11種SCLC細(xì)胞系中的免疫肽，使用SwissProt人類序列數(shù)據(jù)庫將從LC-MS/MS分析中獲得的免疫肽與已知的CTA進(jìn)行比對。在11種SCLC細(xì)胞系中共檢測到99個CTAs，在表達(dá)HLA-I的SCLC細(xì)胞系中，SCLC-A和SCLC-N亞型細(xì)胞的CTA數(shù)量顯著少于SCLC-P和SCLC-Y亞型細(xì)胞，11種SCLC細(xì)胞系中共有的有6個CTAs：ATAD2、NOL4、POTEE、SPAG1、SPAG8和TEX15（圖2B）。

圖2. 不同SCLC亞型中常見CTA的鑒定

3. ATAD2在SCLC患者組織和細(xì)胞系中高表達(dá)

與細(xì)胞系模型中檢測到的CTAs相比，研究發(fā)現(xiàn)有4種CTAs（ATAD2、SPAG1、SPAG8和NOL4）也存在于臨床SCLC腫瘤標(biāo)本中，其中ATAD2的表達(dá)最高，而NOL4、SPAG1和SPAG8 的表達(dá)水平較低（圖3A-E）。

圖 3. 4種CTAs在SCLC患者的表達(dá)

為了驗證這一趨勢，從63個SCLC細(xì)胞系（GSE73160）和SCLC患者微陣列數(shù)據(jù)集（GSE43346和GSE40275）收集測序數(shù)據(jù)，分析了mRNA，結(jié)果證實了ATAD2在SCLC細(xì)胞系和患者組織中的表達(dá)明顯高于正常組織中的表達(dá)，并且與NSCLC患者組織和細(xì)胞系相比也更高（圖4）。

圖 4. ATAD2在SCLC患者組織和細(xì)胞系中高表達(dá)

3.ATAD2表達(dá)與ASCL1的表達(dá)呈正相關(guān)

為了闡明ATAD2表達(dá)與五個亞型（SCLC-A/N/Y/P和-mixed）之間的相關(guān)性以及與SCLC臨床特征的相關(guān)性，分析確定了ATAD2和ASCL1表達(dá)之間以及ATAD2和NEUROD1表達(dá)之間成正相關(guān)，且ASCL1具有更強的相關(guān)性。ATAD2表達(dá)水平在SCLC-A和SCLC-N亞型中較高，而在SCLC-P、SCLC-Y和混合型中較低。這些結(jié)果表明，ATAD2可能作為SCLC-A和SCLC-N亞型的潛在腫瘤抗原靶點（圖5）。

圖 5. 不同肺癌樣本中ATAD2表達(dá)水平

4. ATAD2抗原肽YSDDDVPSV 的發(fā)現(xiàn)與驗證

通過免疫肽組學(xué)分析，研究者鑒定出106條ATAD2免疫肽，其中YSDDDVPSV在SCLC-A（H69）、SCLC-N（H82）和SCLC-Y（DMS114）細(xì)胞系中表達(dá)，并且與HLA-A02:01結(jié)合。實驗顯示，HLA-A02:01限制的T細(xì)胞在用YSDDDVPSV肽脈沖的T2細(xì)胞刺激后，表現(xiàn)出強烈的反應(yīng)，而非HLA-A*02:01 T細(xì)胞反應(yīng)較弱。這些結(jié)果表明，YSDDDVPSV免疫肽能夠以HLA依賴的方式激活T細(xì)胞，為SCLC的免疫治療提供了新的靶點（圖6）。

圖 6. ATAD2抗原肽YSDDDVPSV 的驗證

結(jié)論

這篇文章的核心內(nèi)容是關(guān)于小細(xì)胞肺癌（SCLC）的研究，特別是探討了ATAD2作為一種潛在的免疫治療靶點在SCLC中的作用，以及其與HLA-A02:01限制性表位的關(guān)系。研究通過分析SCLC細(xì)胞系和人類腫瘤樣本中的癌癥/睪丸抗原（CTAs），發(fā)現(xiàn)ATAD2在SCLC中的表達(dá)水平顯著高于正常組織，并且與ASCL1表達(dá)呈正相關(guān)。此外，研究還鑒定出ATAD2衍生的YSDDDVPSV序列作為一種潛在的腫瘤抗原候選物，能夠激活HLA-A02:01限制的T細(xì)胞，為SCLC的免疫治療提供了新的方向。

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