國(guó)自然熱點(diǎn)話題：腸道菌群研究思路解析

人體是一個(gè)由自身細(xì)胞和共生微生物細(xì)胞構(gòu)成的超級(jí)生物體，而微生物的數(shù)量和基因總數(shù)要比人類多得多，它們注定會(huì)對(duì)我們的健康產(chǎn)生重要影響。近年來(lái)，腸道微生物成為了一個(gè)熱門研究方向，相關(guān)的研究成果更是頻頻登上各大頂級(jí)期刊。

腸道微生物研究為何成為熱門研究領(lǐng)域？
人體腸道微生物基因組作為人類的第二套基因組，與人類健康密切相關(guān)。大量的研究表明腸道微生物與包括心血管、腫瘤、神經(jīng)、消化等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其因果關(guān)系也在逐步闡明中。

隨著研究的深入，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到腸道微生物在疾病的診斷治療、個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)等方面的重要意義，許多國(guó)家都加大了腸道菌群方向的科研投入，在全球范圍啟動(dòng)了幾項(xiàng)重大的研究計(jì)劃，產(chǎn)生并積累了大量人類微生物宏基因組信息，為后續(xù)研究提供強(qiáng)大數(shù)據(jù)支持，也為產(chǎn)業(yè)化奠定了堅(jiān)實(shí)的科研基礎(chǔ)。 人類基因組計(jì)劃的完成帶動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)療、基因靶向藥、基因篩查、診斷和冶療產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展。隨著技術(shù)的逐漸成熟，腸道菌群相關(guān)的診療有可能成為醫(yī)療領(lǐng)域一股顛覆性的力量。

腸道微生物研究熱門領(lǐng)域
1. 腫瘤
科學(xué)家們?cè)谏鲜兰o(jì)90年代把傳染性細(xì)菌幽門螺桿菌與胃癌聯(lián)系起來(lái)。從那時(shí)起，科學(xué)家們開(kāi)始發(fā)現(xiàn)一些可能與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的菌群。腫瘤免疫療法是近幾年來(lái)癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一，目前主要分為兩個(gè)分支：細(xì)胞治療免疫和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（ICB）。

免疫檢查點(diǎn)分子是免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調(diào)節(jié)分子，其對(duì)于維持自身耐受、防止自身免疫、以及通過(guò)控制免疫應(yīng)答的時(shí)間和強(qiáng)度而使組織損傷最小化等至關(guān)重要。免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)于免疫細(xì)胞上，將抑制免疫細(xì)胞功能，使機(jī)體無(wú)法產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，腫瘤形成免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。

近來(lái)，許多研究表明一些腸道菌群的存在與ICB療效的提高有關(guān)。為了弄清其中潛在的分子機(jī)制，Kathy D. McCoy團(tuán)隊(duì)篩選并研究了多種能顯著提高ICB療效的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)Bifidobacterium pseudolongum可通過(guò)代謝物肌苷（inosine）來(lái)增強(qiáng)免疫應(yīng)答。2020年9月，他們的研究文章Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy發(fā)表在了頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Science上。

2. 菌群-腸-腦軸
美國(guó)哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)家邁克·格爾松教授最早提出“腸腦軸”的概念，也就是由腸管、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、腸道微生物形成的人體“第二大腦”。腦-腸-微生物軸由許多信號(hào)分子、胃腸道上皮細(xì)胞、迷走神經(jīng)和血腦屏障等結(jié)構(gòu)組成，它們之間相互作用的改變?cè)谠S多疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。在腦-腸-微生物軸之間的雙向交流中，腸道微生物通過(guò)迷走神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、大腦發(fā)育、代謝產(chǎn)物以及腸神經(jīng)系統(tǒng)在腦-腸-微生物軸發(fā)揮作用。

3. 糞菌移植
糞菌移植（FMT）可能是菌群研究轉(zhuǎn)化應(yīng)用進(jìn)展最快的臨床干預(yù)方法，尤其是在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（CDI）上。1958年Eiseman報(bào)道了用健康人糞便灌腸的FMT方法，成功治療4例偽膜性腸炎。多種疾病從FMT治療中獲益，包括艱難梭菌感染、炎癥性腸病、糖尿病、癌癥、肝硬化和腸腦相關(guān)疾病等。

揭示因果關(guān)系必不可少的工具—無(wú)菌鼠
近20年來(lái)，腸道微生物和機(jī)體免疫互作機(jī)制的研究成為了新的熱點(diǎn)，由于小鼠與人的腸道微生物組成存在明顯不同，如何將小鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果推論至人體，仍然是當(dāng)前腸道菌群與人相關(guān)疾病影響關(guān)系研究領(lǐng)域需要謹(jǐn)慎考慮的問(wèn)題。因此，應(yīng)用無(wú)菌小鼠建立人腸道微生物移植小鼠模型，研究腸道菌群與人健康及相關(guān)疾病的因果關(guān)系，已成為當(dāng)前該研究領(lǐng)域的重要研究策略與設(shè)計(jì)思路。近10年，應(yīng)用無(wú)菌鼠的文獻(xiàn)數(shù)量呈指數(shù)增長(zhǎng)。

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