Deruxtecan(DXd)作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑在ADC構(gòu)建中的作用機(jī)制及應(yīng)用

Deruxtecan（DXd，MC-GGFG-DXD，AbMole，M10396）是一種帶有連接子（Linker）的強(qiáng)效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，常用于新型抗體偶聯(lián)物（ADC）的構(gòu)建。其特點是具有較高的抑制劑-抗體比（Drug-to-Antibody Ratio, DAR）和穩(wěn)定的可切割連接子（Tetrapeptide-based cleavable linker）。基于Deruxtecan（CAS No.：1599440-13-7）構(gòu)建的ADC包括Trastuzumab deruxtecan （針對HER2）、Patritumab deruxtecan （針對HER3）、Datopotamab deruxtecan （針對TROP2）等，它們在細(xì)胞實驗（如體外細(xì)胞毒性測試）和動物實驗（如異種移植模型）中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。此外，這些ADC還具有“旁觀者效應(yīng)”（bystander effect），即在靶向腫瘤細(xì)胞后，釋放的DXd能擴(kuò)散至鄰近低抗原表達(dá)細(xì)胞，提高對異質(zhì)性腫瘤的療效[1]。其中，Trastuzumab deruxtecan是針對HER2陽性細(xì)胞系（如JIMT-1乳腺癌細(xì)胞）的ADC，該ADC顯示出顯著的細(xì)胞毒性。實驗表明，Trastuzumab deruxtecan能有效降低細(xì)胞活力（viability），并通過誘導(dǎo)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制導(dǎo)致DNA斷裂，最終觸發(fā)細(xì)胞凋亡。具體來說，在平行實驗中，該ADC的細(xì)胞毒性優(yōu)于其他對照組，并在HER2表達(dá)細(xì)胞中展現(xiàn)出強(qiáng)靶向驅(qū)動活性[2]。Patritumab deruxtecan則是針對HER3表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。該ADC通過結(jié)合HER3受體實現(xiàn)內(nèi)化，釋放Deruxtecan。細(xì)胞實驗顯示，Patritumab deruxtecan能顯著降低癌細(xì)胞活力，并誘導(dǎo)鈣網(wǎng)蛋白重定位，這標(biāo)志著免疫原性細(xì)胞死亡的激活。這種機(jī)制在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞系中尤為明顯，證實了其對HER3突變腫瘤的針對性作用。綜上所述，以Deruxtecan（DXd，MC-GGFG-DXD，AbMole，M10396）為基礎(chǔ)的ADC具有強(qiáng)效腫瘤殺傷與旁觀者效應(yīng)，并且已經(jīng)顯著改善了HER2、TROP2、HER3等靶點陽性腫瘤的增殖[3]。

參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Jalali, P.; Saeed, A.; Taher, S.; et al. Trastuzumab deruxtecan: Redefining precision oncology across HER2-driven cancers. Critical reviews in oncology/hematology 2026, 217, 105019.
[2] Valsasina, B.; Orsini, P.; Caruso, M.; et al. Novel Thienoduocarmycin-Trastuzumab ADC Demonstrates Strong Antitumor Efficacy with Favorable Safety Profile in Preclinical Studies. Molecular cancer therapeutics 2023, 22 (12), 1465-1478.
[3] Forveille, S.; Zhao, L.; Sauvat, A.; et al. Patritumab deruxtecan induces immunogenic cell death. Oncoimmunology 2025, 14 (1), 2514050.