動(dòng)脈粥樣硬化的介紹及相關(guān)小鼠模型在探究發(fā)病機(jī)理、藥物篩選中的應(yīng)用

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種以脂質(zhì)代謝紊亂為特征的慢性炎癥性血管疾病。

其主要病理特點(diǎn)為：大中型動(dòng)脈的內(nèi)膜及其中膜形成脂質(zhì)條紋和粥樣斑塊，致使血管腔變窄，嚴(yán)重時(shí)完全阻塞血流，引發(fā)心臟、大腦、腎臟、盆腔、上肢及下肢等關(guān)鍵器官的缺氧性損傷。斑塊形成后，其穩(wěn)定性可能逐步下降最終破裂，誘發(fā)血液凝固，進(jìn)而阻塞下游血管，形成血栓^[1]。

作為冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因，動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的死亡率居高不下。

圖1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程^[1]

膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中蓄積的主要脂質(zhì)成分，以游離膽固醇和膽固醇酯形式存在。沉積于動(dòng)脈壁的低密度脂蛋白經(jīng)化學(xué)修飾后，被巨噬細(xì)胞攝取后異常蓄積，可驅(qū)動(dòng)斑塊形成。作為血漿中膽固醇的主要運(yùn)輸載體，低密度脂蛋白負(fù)責(zé)將膽固醇遞送至肝臟及其他外周組織。其分子機(jī)制在于肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）特異性識(shí)別并結(jié)合載脂蛋白B-100及載脂蛋白E（ApoE），從而介導(dǎo)低密度脂蛋白（LDL）的內(nèi)吞攝取過程。由此可知，血漿膽固醇及LDL水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程密切相關(guān)。

與人類相反，小鼠具有更高水平的高密度脂蛋白（HDL）和更低水平的LDL，其膽固醇主要存在于HDL中。相關(guān)研究表明，Ldlr基因缺陷或ApoE基因缺陷的小鼠模型會(huì)因血膽固醇水平升高而自發(fā)形成動(dòng)脈粥樣硬化病變^[2]。
 

圖2 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的相關(guān)機(jī)制^[2]

圖3 普通飲食條件下Ldlr-KO/ApoE-KO雄性小鼠的表型。 A. 小鼠體重曲線； B. 小鼠血脂四項(xiàng)； C. 主動(dòng)脈瓣Masson染色； D. 主動(dòng)脈瓣及主動(dòng)脈油紅O染色。

圖4 普通飲食條件下Ldlr-KO/ApoE-KO雌性小鼠的表型。 A. 小鼠體重曲線； B. 小鼠血脂四項(xiàng)； C. 主動(dòng)脈瓣Masson染色； D. 主動(dòng)脈瓣及主動(dòng)脈油紅O染色。

2 特殊誘導(dǎo)飲食（40kcal% Fat, 1.25% Cholesterol）

圖5 特殊誘導(dǎo)飲食條件下Ldlr-KO/ApoE-KO雄性小鼠的表型。 A. 小鼠體重曲線； B. 小鼠血脂四項(xiàng)； C. 主動(dòng)脈瓣油紅O染色； D. 主動(dòng)脈瓣及主動(dòng)脈油紅O染色。

圖6 特殊誘導(dǎo)飲食條件下Ldlr-KO/ApoE-KO雌性小鼠的表型。 A. 小鼠體重曲線； B. 小鼠血脂四項(xiàng)； C. 主動(dòng)脈瓣油紅O染色； D. 主動(dòng)脈瓣及主動(dòng)脈油紅O染色。

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Reference：
[1] Jebari-Benslaiman S, Galicia-García U, Larrea-Sebal A, Olaetxea JR, Alloza I, Vandenbroeck K, Benito-Vicente A, Martín C. Pathophysiology of Atherosclerosis. Int J Mol Sci. 2022 Mar 20;23(6):3346. doi: 10.3390/ijms23063346. PMID: 35328769; PMCID: PMC8954705.

[2] Ajoolabady A, Pratico D, Lin L, Mantzoros CS, Bahijri S, Tuomilehto J, Ren J. Inflammation in atherosclerosis: pathophysiology and mechanisms. Cell Death Dis. 2024 Nov 11;15(11):817. doi: 10.1038/s41419-024-07166-8. PMID: 39528464; PMCID: PMC11555284.

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