ADC PK模型的特點(diǎn)、影響因素及建模方法

文章來源公眾號(hào)：ATCG                作者：adcg

劉瑜在《送你一顆子彈》里寫道：“一個(gè)人要像一支隊(duì)伍。”
ADC也如此。
ADC的異質(zhì)性使其擁有了一支攜帶不同DAR值的隊(duì)伍，在腫瘤治療前線沖鋒陷陣。
當(dāng)然，這種異質(zhì)性同時(shí)也給生物分析和PK建模方法帶來了挑戰(zhàn)。
一起來看看吧！

DOI鏈接：10.1208/s12248-020-00475-8

圖1 思維導(dǎo)圖

ADC PK的特點(diǎn)
ADC由三部分組成，因此它的PK具有裸抗和小分子的特性，并且以裸抗為主導(dǎo)。

由于和裸抗的分子量幾乎相同，ADC 在吸收、分布代謝和消除 （ADME） 方面與未偶聯(lián)的 mAb 具有相似的特征。例如具有與單抗類似的長(zhǎng)半衰期（得益于FcRn介導(dǎo)的回收）、低清除率、低分布容積，以及潛在的靶介導(dǎo)藥物處置（dispostion）和非線性PK。但ADC的清除率通常高于其對(duì)應(yīng)的裸抗，半衰期更短。主要原因是在蛋白水解降解途徑之外，增加了去偶聯(lián)這一額外的清除途徑。

并且，ADC在體內(nèi)的PK是動(dòng)態(tài)變化的。高DAR值的ADC species清除更快，導(dǎo)致平均DAR在血液循環(huán)中逐漸下降，同時(shí)系統(tǒng)內(nèi)payload的水平上升。尤其是在不同患者體內(nèi)，高度可變的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和其他免疫細(xì)胞上表達(dá)的FcγR會(huì)導(dǎo)致患者間的ADC異質(zhì)性。以上產(chǎn)生的體內(nèi)高度不一致的ADC濃度，與釋放payload和患者間腫瘤靶標(biāo)大小的復(fù)雜過程的變異性結(jié)合，使得payload在體循環(huán)中PK的變異性更大。

圖2 ADC的DAR分布和血液中清除率之間的關(guān)系

因此如圖2所示，ADC的PK特征總結(jié)如下：

成分	PK特點(diǎn)
Tab（總抗體）	- PK曲線最平穩(wěn)，暴露量最高 - 是偶聯(lián)抗體的“母體”，兩者濃度高度相關(guān) - 清除僅由抗體的消除驅(qū)動(dòng)
ADC	- 清除速度比Tab更快，受到抗體消除和載荷去偶聯(lián)的共同影響 - 通常被認(rèn)為是與療效最直接相關(guān)的species
Payload	- 系統(tǒng)暴露量遠(yuǎn)低于抗體類species - 因其釋放速率受ADC的PK影響，半衰期可能比其“天然”小分子形式更長(zhǎng)， - 因其具有強(qiáng)細(xì)胞毒性，是安全毒性的主要關(guān)注點(diǎn)

影響PK的因素

01 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
連接子穩(wěn)定性：不穩(wěn)定的連接子會(huì)導(dǎo)致在到達(dá)靶點(diǎn)前過早釋放payload，增加全身毒性，降低療效。
DAR值與載荷疏水性：高DAR和疏水性payload會(huì)增加ADC的聚集傾向和非特異性清除，導(dǎo)致PK表現(xiàn)不佳。

02 患者因素
體型：通常根據(jù)患者體表面積或體重給藥。
靶點(diǎn)表達(dá)與腫瘤負(fù)荷：影響靶點(diǎn)介導(dǎo)的清除，可能導(dǎo)致非線性PK。
肝腎功能：肝臟和腎臟是大多數(shù)小分子毒素代謝和排泄的主要器官，主要影響payload的暴露，對(duì)ADC抗體部分影響較小。
免疫原性：產(chǎn)生的抗藥抗體可能加速ADC的清除，降低其暴露量。

03 DDI（藥物相互作用）
已上市藥物顯示，ADC的抗體部分發(fā)生DDI的風(fēng)險(xiǎn)極低，因此主要關(guān)注payload帶來的DDI。
研究顯示brentuximab vedotin的游離載荷MMAE，和CYP450酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物/抑制劑發(fā)生了DDI。

PK建模的基石——分析方法
常規(guī)的分析方法有兩類，分別針對(duì)于大分子部分和小分子部分。針對(duì)于裸抗部分的是ELISA，針對(duì)于小分子部分為LC-MS/MS。近來有另一種方法——親和捕獲結(jié)合LC-MS/MS來給ADC中的DAR species定量。
以上的分析方法直接決定了PK模型的復(fù)雜程度和可靠性。

ADC的PK建模方法
ADC的PK建模經(jīng)歷了從實(shí)證（empirical）為主的方法到基于分子機(jī)制的建模。以下是由簡(jiǎn)單到復(fù)雜的過程：

01  Noncompartmental Analysis（NCA）
NCA是目前各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如FDA、NMPA）普遍接受和要求的標(biāo)準(zhǔn)分析方法（特別是在生物等效性研究中）。NCA對(duì)實(shí)測(cè)的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，通過數(shù)學(xué)計(jì)算得出描述藥物暴露情況的參數(shù)。

它的核心參數(shù)：
Cmax，曲線下面積（AUC），半衰期（t½），達(dá)到Cmax的時(shí)間（tmax），清除率（CL）和分布容積（Vd）等。

在早期研究（如首次人體試驗(yàn)）中，樣本量小，首要任務(wù)是快速了解ADC及其載荷的基本暴露特征（如半衰期多長(zhǎng)、暴露量多大），NCA是完全夠用的工具。當(dāng)建立復(fù)雜的群體PK或PBPK模型后，可以用NCA計(jì)算的群體平均濃度來驗(yàn)證模型預(yù)測(cè)是否合理。對(duì)于某些ADC，如果其游離載荷的濃度極低或與臨床結(jié)果無關(guān)，那么一個(gè)簡(jiǎn)單的、基于偶聯(lián)ADC的NCA分析可能就足以支持劑量選擇，無需構(gòu)建復(fù)雜模型。

02 Population PK modeling（PopPK）
PopPK是一種將所有受試者的數(shù)據(jù)同時(shí)納入一個(gè)模型，來估算PK參數(shù)的平均值（典型值）和變異性的方法。與NCA相比，PopPK建模方法可以同時(shí)使用所有患者在所有情況下的多種分析物的數(shù)據(jù)，以獲得固定（典型平均參數(shù)值）和隨機(jī)效應(yīng)（受試者間和場(chǎng)間變異性）的無偏參數(shù)分布，從而產(chǎn)生更準(zhǔn)確的總體估計(jì)。

它的核心參數(shù)是固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)：

• 固定效應(yīng)描述群體典型值的參數(shù)（如典型清除率）

• 隨機(jī)效應(yīng)包括個(gè)體間變異（不同患者之間PK參數(shù)的天然差異），個(gè)體內(nèi)變異（同一患者在不同時(shí)間點(diǎn)的測(cè)量波動(dòng)），殘差變異（模型無法解釋的隨機(jī)誤差）和協(xié)變量效應(yīng)（年齡、體重、肝腎功能等因素）。

PopPK用于分析臨床數(shù)據(jù)，回答諸如：“腎功能不全的患者是否需要調(diào)整劑量？”、“體重對(duì)ADC暴露量影響有多大？”等問題，從而優(yōu)化整個(gè)群體的給藥方案。

03 Mechanism-Based Modeling
基于機(jī)制的PK模型是將藥物在體內(nèi)發(fā)生的已知生物學(xué)、生理學(xué)過程，用數(shù)學(xué)方程明確表達(dá)出來的模型。它的目標(biāo)不是簡(jiǎn)單地?cái)M合數(shù)據(jù)，而是解釋數(shù)據(jù)背后的“為什么”。已被用于支持藥物開發(fā)臨床前階段的候選藥物選擇，以及臨床I 期劑量選擇，從而將藥物作用從動(dòng)物轉(zhuǎn)化為人類。

它的核心參數(shù)如下：

• 基于生物學(xué)過程的參數(shù)：如靶點(diǎn)結(jié)合速率、內(nèi)化速率、細(xì)胞內(nèi)載荷釋放速率、DAR依賴性清除率、腫瘤穿透率等。

圖5展示了一個(gè)異質(zhì)性ADC的基于機(jī)制的PK模型。傳統(tǒng)的PK模型只用一個(gè)房室來描述“偶聯(lián)抗體”（一個(gè)平均值）。而這個(gè)機(jī)制模型（圖5b）為每一個(gè)DAR物種（DAR0到DAR8）都設(shè)置了一個(gè)獨(dú)立的“房室”。這些房室通過 “去偶聯(lián)” 過程連接：例如，一個(gè)DAR4的分子失去一個(gè)Payload，就變成了一個(gè)DAR3的分子，并進(jìn)入DAR3的房室。它的關(guān)鍵機(jī)制是：DAR值越高，脫偶聯(lián)的速率越快（如圖中從DAR8到DAR7的速率常數(shù) 是最大的）。這是因?yàn)楦逥AR分子更不穩(wěn)定、疏水性更強(qiáng)，更容易被清除。

圖3 異質(zhì)性ADC的基于機(jī)制的PK模型

圖6展示了ADC與Payload的多尺度PK/PD建模。這個(gè)模型將整個(gè)過程分為幾個(gè)關(guān)鍵的“尺度”：系統(tǒng)，腫瘤組織，細(xì)胞內(nèi)，并將細(xì)胞內(nèi)Payload的濃度與腫瘤生長(zhǎng)抑制或細(xì)胞殺傷效應(yīng)通過藥效動(dòng)力學(xué)模型聯(lián)系起來。該模型實(shí)現(xiàn)了從動(dòng)物到人體的劑量預(yù)測(cè)，優(yōu)化給藥方案，并擴(kuò)展至“旁觀者效應(yīng)”建模。

圖4 ADC和有效載荷PK在體循環(huán)中的多尺度建模示意圖，并在與細(xì)胞表面的抗原 （Ag） 結(jié)合后分布到腫瘤組織和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域

04 Physiologically- Based Modeling （PBPK）
PBPK是機(jī)制性模型的一個(gè)特殊和更具體的子類。它通過構(gòu)建一個(gè)基于真實(shí)人體生理結(jié)構(gòu)的模型來預(yù)測(cè)藥物在全身各器官和組織中的處置(disposition)過程。PBPK具有極強(qiáng)的機(jī)制性和預(yù)測(cè)能力，特別適合評(píng)估肝/腎功能不全和藥物相互作用，因?yàn)榭梢灾苯有薷哪Ｐ椭械母闻K大小或酶活性來模擬這些情況。

它的核心參數(shù)如下:

• 生理參數(shù)：器官體積、組織血流速率、酶表達(dá)水平等（通常來自文獻(xiàn)）。

• 藥物特異性參數(shù)：藥物的脂溶性、分子大小、與組織和血漿蛋白的結(jié)合率、酶促反應(yīng)參數(shù)等。

PBPK在評(píng)估DDI風(fēng)險(xiǎn)方面具有很大作用。已用在brentuximab vedotin與咪達(dá)唑侖（CYP3A 底物）、酮康唑（P-gp 和強(qiáng) CYP3A 抑制劑）和利福平（P-gp 和強(qiáng) CYP3A 誘導(dǎo)劑）的DDI評(píng)估上，并得出與臨床 DDI 研究觀察結(jié)果相當(dāng)?shù)念A(yù)測(cè)結(jié)果。并且，POLIVY®的DDI評(píng)估就是完全基于PBPK模型獲批的，替代或補(bǔ)充復(fù)雜的臨床DDI研究。

總結(jié)（AI打分）

PK模型	常用度	潛力	主要應(yīng)用場(chǎng)景
NCA	5	1	早期臨床階段的基礎(chǔ)PK參數(shù)估算；監(jiān)管報(bào)批的標(biāo)準(zhǔn)方法
PopPK	4	2	臨床開發(fā)階段，量化變異、優(yōu)化劑量、評(píng)估協(xié)變量（如腎功能）影響
機(jī)制模型	2	5	臨床前至臨床轉(zhuǎn)化；候選藥物優(yōu)化；理解藥物作用機(jī)制；預(yù)測(cè)腫瘤內(nèi)濃度。
PBPK	1	4	評(píng)估藥物相互作用和器官功能不全的影響；支持監(jiān)管決策

一些思考

• PK模型越復(fù)雜越好嗎？還是夠用就行？
• 分析方法產(chǎn)生的數(shù)據(jù)如何影響建模？