文獻速遞：頂刊CNS神經(jīng)領(lǐng)域研究新進展8月（上）

文獻速遞
小編匯總了2025年8月上旬在Nature、Science、Cell 三大國際頂刊上發(fā)表的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究論文，歡迎閱覽！

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• 神經(jīng)元中的膜骨架通過鈣信號傳導(dǎo)持續(xù)重塑
• 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向抗淀粉樣蛋白抗體可增強腦部遞送并減輕ARIA
• 神經(jīng)降壓素受體1的偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可緩解急慢性疼痛
• 神經(jīng)元生長環(huán)路中的重復(fù)元件RNA整合機制
• 稀疏強連接制約神經(jīng)元功能的連接組學(xué)預(yù)測
• 獼猴腦細胞類型特異性增強子的鑒定與應(yīng)用
• 哺乳動物行為狀態(tài)下多神經(jīng)元類別的高頻電壓動態(tài)成像
• 即時語音合成神經(jīng)假體
• 空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示人類大腦皮層層級與功能區(qū)的分子特征
• 星形膠質(zhì)細胞形態(tài)發(fā)生依賴自我識別機制
• 癌癥轉(zhuǎn)移過程中神經(jīng)向癌細胞的線粒體轉(zhuǎn)移

1、神經(jīng)元中的膜骨架通過鈣信號傳導(dǎo)持續(xù)重塑
 
2025年8月7日，美國學(xué)者在Science期刊上發(fā)表了題名為“The membrane skeleton is constitutively remodeled in neurons by calcium signaling”的研究論文，這項研究揭示了神經(jīng)元膜骨架的動態(tài)重塑機制及其功能意義。
 
研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元膜骨架由肌動蛋白環(huán)（adducin和tropomodulin封端）與spectrin四聚體連接形成周期性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（MPS），該結(jié)構(gòu)并非靜態(tài)而是持續(xù)動態(tài)變化的。通過活細胞超分辨成像觀察到，軸突中的MPS會自發(fā)發(fā)生局部解體和重組，這一重塑過程由鈣信號驅(qū)動：一方面通過PKC介導(dǎo)的adducin磷酸化破壞肌動蛋白環(huán)穩(wěn)定性，另一方面通過calpain降解spectrin。肌動蛋白成核因子formin在MPS重塑與維持中發(fā)揮雙重作用。神經(jīng)元活動可增強MPS重塑，該過程能促進內(nèi)吞作用。

研究首次證實了膜骨架的動態(tài)特性對神經(jīng)元功能的重要調(diào)控作用，為理解神經(jīng)元可塑性提供了新視角。

DOI：10.1126/science.adn6712

2、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向抗淀粉樣蛋白抗體可增強腦部遞送并減輕ARIA

2025年8月7日，美國學(xué)者在Science期刊上發(fā)表了題名為“Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA”的研究論文，這項研究開發(fā)了一種靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的抗體遞送系統(tǒng)（ATVcisLALA），用于增強抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體的腦部遞送并減少副作用。
 

該技術(shù)通過不對稱Fc突變設(shè)計，在保留抗體效應(yīng)功能的同時，降低了TfR靶向相關(guān)的風(fēng)險。小鼠實驗顯示，ATVcisLALA:Aβ復(fù)合物能廣泛分布于腦組織，顯著增強對實質(zhì)斑塊的靶向作用。這種優(yōu)化的生物分布特性減少了淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）樣病變和血管炎癥反應(yīng)。

研究表明，通過血腦屏障轉(zhuǎn)運介導(dǎo)的增強型生物分布，ATVcisLALA技術(shù)有望推動下一代Aβ免疫療法的發(fā)展，在提高療效的同時降低ARIA這一阿爾茨海默病治療中的主要安全性問題。

DOI：10.1126/science.ads3204

3、神經(jīng)降壓素受體1的偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可緩解急慢性疼痛

2025年8月7日，美國學(xué)者在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain”的研究論文，該研究揭示了神經(jīng)降壓素受體1（NTSR1）偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑SBI-810在疼痛治療中的突破性潛力。
 

通過系統(tǒng)性及局部給藥，SBI-810在小鼠術(shù)后疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛模型中均表現(xiàn)出強效鎮(zhèn)痛作用，其作用依賴于NTSR1和β-arrestin-2（βarr2）信號通路。機制研究表明，SBI-810能抑制脊髓痛覺神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞、NMDA受體和ERK信號通路，降低初級感覺神經(jīng)元Nav1.7膜表達和動作電位發(fā)放，并減弱C纖維反應(yīng)。與阿片類藥物相比，SBI-810不僅能減少藥物條件性位置偏愛，還可緩解便秘和慢性阿片類藥物戒斷癥狀。

這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向NTSR1的βarr2偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑通過外周和中樞雙重作用機制，為開發(fā)非成癮性鎮(zhèn)痛藥物提供了新策略，有望用于多種急慢性疼痛的治療。

DOI：10.1016/j.cell.2025.04.038

4、神經(jīng)元生長環(huán)路中的重復(fù)元件RNA整合機制

2025年8月7日，美國、英國、以色列以及愛沙尼亞的學(xué)者聯(lián)合在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Repeat-element RNAs integrate a neuronal growth circuit”的研究論文，該研究揭示了轉(zhuǎn)座子來源的B2-SINE重復(fù)元件RNA（命名為GI-SINEs）在神經(jīng)元生長調(diào)控中的關(guān)鍵作用。
 

研究發(fā)現(xiàn)，感覺神經(jīng)元損傷后特異性誘導(dǎo)ATF3等AP-1啟動子相關(guān)基因座產(chǎn)生的GI-SINEs，通過多聚腺苷酸化修飾上調(diào)。這些元件在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷中未被激活，表明其細胞類型特異性。外源表達GI-SINEs能促進感覺神經(jīng)元、視網(wǎng)膜神經(jīng)元和皮質(zhì)脊髓束神經(jīng)元的軸突再生。機制上，GI-SINEs通過與核仁素及核糖體蛋白相互作用，調(diào)控神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)的翻譯過程。反義寡核苷酸抑制GI-SINEs會破壞感覺神經(jīng)元生長和核仁素-核糖體互作。

該發(fā)現(xiàn)首次證實特定轉(zhuǎn)座子亞家族通過連接AP-1轉(zhuǎn)錄與局部RNA翻譯，構(gòu)成了神經(jīng)元生長調(diào)控的生理性環(huán)路。

DOI：10.1016/j.cell.2025.04.030

5、稀疏強連接制約神經(jīng)元功能的連接組學(xué)預(yù)測

2025年8月7日，美國學(xué)者在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Infrequent strong connections constrain connectomic predictions of neuronal function”的研究論文，該研究通過整合果蠅視覺系統(tǒng)的連接組學(xué)數(shù)據(jù)和生理功能測量，揭示了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接模式對功能預(yù)測的約束機制。

研究發(fā)現(xiàn)，雖然連接組數(shù)據(jù)能較準確預(yù)測某些響應(yīng)特性（如方向選擇性），但對其他特性（如感受野大�。┑念A(yù)測效果較差。關(guān)鍵突破在于：1）強突觸輸入在功能上具有超出隨機預(yù)期的同質(zhì)性；2）這些稀疏但強的連接對突觸后反應(yīng)產(chǎn)生不成比例的巨大影響。研究定量確定了最能解釋細胞類型功能差異的關(guān)鍵連接子集，為提升連接組預(yù)測精度建立了一套核心約束條件。

這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明了當(dāng)前連接組功能推斷的局限性，更為優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計算模型提供了重要準則，表明未來需要重點解析強連接的特定功能貢獻。

DOI：10.1016/j.cell.2025.05.007

6、獼猴腦細胞類型特異性增強子的鑒定與應(yīng)用

2025年8月7日，中國科學(xué)院腦智卓越創(chuàng)新中心/上海腦科學(xué)與類腦研究中心劉真研究組、腦智卓越中心孫怡迪研究組、臨港實驗室李昊研究組合作在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Identification and application of cell-type-specific enhancers for the macaque brain”的研究論文，該研究通過整合獼猴大腦單細胞RNA測序和ATAC測序數(shù)據(jù)，結(jié)合體內(nèi)篩選，成功鑒定出能夠驅(qū)動特定細胞類型基因表達的增強子元件。
 

研究者開發(fā)的AAV載體可高效靶向谷氨酸能神經(jīng)元（具有皮層層級特異性）、GABA能中間神經(jīng)元亞型、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞�？缥锓N比較顯示，部分獼猴增強子具有進化保守性，但皮層特異性增強子在嚙齒類中無效，揭示了皮層順式調(diào)控元件的物種差異。通過雙增強子FLPo依賴性交叉策略進一步提高了靶向精度。

這些增強子-AAV工具已在獼猴視覺皮層活動監(jiān)測與操控中得到驗證，為解析靈長類神經(jīng)環(huán)路功能提供了突破性技術(shù)手段，填補了非人靈長類細胞類型特異性操控的技術(shù)空白。

DOI：10.1016/j.cell.2025.06.040

7、哺乳動物行為狀態(tài)下多神經(jīng)元類別的高頻電壓動態(tài)成像

2025年8月7日，美國學(xué)者在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Imaging high-frequency voltage dynamics in multiple neuron classes of behaving mammals”的研究論文，該研究開發(fā)了兩種突破性的TEMPO電壓成像技術(shù)，實現(xiàn)了哺乳動物行為狀態(tài)下多類型神經(jīng)元高頻電活動的精準監(jiān)測。
 

光纖TEMPO系統(tǒng)靈敏度較傳統(tǒng)方法提升10倍，可在自由活動小鼠中同時記錄兩類神經(jīng)元長達1小時的電壓振蕩（最高100Hz），首次揭示了海馬漣漪事件中興奮-抑制神經(jīng)元的動態(tài)耦合及視覺皮層θ/γ振蕩的跨頻段耦合特性。寬場TEMPO顯微鏡能在頭固定動物8毫米視野內(nèi)同步成像兩類細胞的電壓活動，發(fā)現(xiàn)了視覺皮層感覺誘發(fā)的興奮-抑制神經(jīng)互作、γ波與3-7Hz波的傳播，以及海馬θ/β波的雙向傳導(dǎo)。

這些技術(shù)為解析健康與疾病大腦中各類神經(jīng)振蕩及細胞類型特異性互作提供了全新工具，填補了高頻神經(jīng)電活動在體檢測的技術(shù)空白。

DOI： 10.1016/j.cell.2025.06.028

8、即時語音合成神經(jīng)假體

2025年6月12日，美國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“An instantaneous voice-synthesis neuroprosthesis”的研究論文。該研究開發(fā)了一種突破性的腦機語音合成系統(tǒng)，成功為一名因肌萎縮側(cè)索硬化癥導(dǎo)致嚴重構(gòu)音障礙的患者重建了語音交流能力。

研究團隊通過植入運動前區(qū)腹側(cè)的256通道微電極陣列，實時解碼大腦神經(jīng)信號并合成語音，同時提供閉環(huán)聽覺反饋。創(chuàng)新性地解決了缺乏真實語音數(shù)據(jù)訓(xùn)練解碼器的難題，不僅準確還原了音素內(nèi)容，還能解碼副語言特征（如語調(diào)變化），使受試者能實時調(diào)節(jié)合成語音的抑揚頓挫甚至演唱短旋律。

這項技術(shù)首次實現(xiàn)了癱瘓患者通過腦機接口進行富有表現(xiàn)力的語音交流，既保留了言語的韻律特征，又通過即時聽覺反饋重建了"聽到自己聲音"的自然體驗，為神經(jīng)性言語障礙患者帶來了革命性的溝通解決方案。

DOI：10.1038/s41586-025-09127-3

9、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示人類大腦皮層層級與功能區(qū)的分子特征 2025年5月14日，美國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Spatial transcriptomics reveals human cortical layer and area specification”的研究論文。該研究通過MERFISH空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)結(jié)合深度學(xué)習(xí)核分割，構(gòu)建了包含1800萬個單細胞的人類胎兒皮層發(fā)育時空圖譜。

研究發(fā)現(xiàn)：1）興奮性神經(jīng)元亞型的層狀分布在細胞構(gòu)筑層形成前3個月即已建立六層結(jié)構(gòu)；2）妊娠中期皮層功能區(qū)分化存在兩種模式——沿前后軸的連續(xù)性漸變（多數(shù)區(qū)域）以及V1/V2視覺皮層間的離散性突變（妊娠20周即出現(xiàn)）；3）V1特異性4層神經(jīng)元早期突觸發(fā)生相關(guān)基因上調(diào)。研究挑戰(zhàn)了"皮層區(qū)域化僅存在梯度變化"的傳統(tǒng)認知，揭示了V1-V2神經(jīng)元亞型的二元突變特征。

通過整合單核RNA測序與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，該研究不僅確立了空間關(guān)系在皮層分子特征決定中的關(guān)鍵作用，更為構(gòu)建人腦發(fā)育全景圖譜建立了單細胞空間分析新范式。

DOI：10.1038/s41586-025-09010-1

10、星形膠質(zhì)細胞形態(tài)發(fā)生依賴自我識別機制
2025年5月28日，美國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Astrocyte morphogenesis requires self-recognition”的研究論文，該研究首次揭示了原鈣粘蛋白γC3亞型介導(dǎo)的自我識別機制對星形膠質(zhì)細胞形態(tài)發(fā)育的關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)γC3在人類和小鼠星形膠質(zhì)細胞中特異性高表達，通過基因操縱實驗證實其自主調(diào)控小鼠視覺皮層星形膠質(zhì)細胞的形態(tài)發(fā)生。研究者創(chuàng)新性地設(shè)計出能夠異親結(jié)合但喪失同親結(jié)合能力的γC3嵌合蛋白對，證明只有當(dāng)同一膠質(zhì)細胞共表達互補的異親結(jié)合亞型對時，才能恢復(fù)γC3缺失細胞的正常形態(tài)。這一精巧實驗首次證實：1）星形膠質(zhì)細胞具有類似神經(jīng)元的自我識別能力；2）γC3通過介導(dǎo)同一細胞突起間的自我識別調(diào)控其形態(tài)發(fā)育。

該發(fā)現(xiàn)拓展了原鈣粘蛋白家族在神經(jīng)系統(tǒng)的功能認知，為理解哺乳動物大腦中膠質(zhì)細胞網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建機制提供了新范式。

DOI：10.1038/s41586-025-09013-y

11、癌癥轉(zhuǎn)移過程中神經(jīng)向癌細胞的線粒體轉(zhuǎn)移

2025年6月25日，美國學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis”的研究論文，該研究揭示了神經(jīng)元通過線粒體轉(zhuǎn)移促進癌癥轉(zhuǎn)移的新機制。

研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌相關(guān)神經(jīng)元通過增加自身線粒體產(chǎn)量，將其轉(zhuǎn)移至鄰近癌細胞以增強腫瘤能量代謝。研究者開發(fā)了MitoTRACER追蹤技術(shù)，首次實現(xiàn)對受體癌細胞及其子代的永久標記，發(fā)現(xiàn)獲得神經(jīng)元線粒體的原發(fā)灶癌細胞在轉(zhuǎn)移灶中特異性富集。神經(jīng)去除實驗和共培養(yǎng)模型證實，神經(jīng)元依賴性的線粒體轉(zhuǎn)移顯著提升癌細胞的轉(zhuǎn)移能力。

該發(fā)現(xiàn)不僅闡明了神經(jīng)系統(tǒng)支持腫瘤代謝可塑性的具體途徑——即通過"神經(jīng)-癌細胞線粒體轉(zhuǎn)移軸"重塑腫瘤能量平衡，更為理解癌癥轉(zhuǎn)移的神經(jīng)調(diào)控機制提供了全新視角，提示靶向這一過程的治療潛力。

DOI：10.1038/s41586-025-09176-8