SHR-A1811作為HER2靶向抗體藥物在晚期實(shí)體瘤中的臨床應(yīng)用研究

近年來，靶向HER2的藥物研發(fā)成果豐碩，多種藥物（涵蓋單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑以及抗體偶聯(lián)藥物）相繼獲得臨床批準(zhǔn)，并應(yīng)用于HER2過表達(dá)或發(fā)生突變的實(shí)體瘤（以乳腺癌為主）的治療，取得了令人矚目的重大進(jìn)展。其中，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）作為一種不斷革新發(fā)展的治療策略，巧妙地將單克隆抗體所具備的靶向特異性與化療藥物的細(xì)胞毒性相結(jié)合，為針對(duì)HER2突變或過表達(dá)的癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效藥物的選擇性遞送提供了一種極具潛力的靶向治療方法。

在抗HER2 ADC領(lǐng)域，德曲妥珠單抗（T - DXd）的開發(fā)堪稱一項(xiàng)具有開創(chuàng)性意義的重大成果。它由靶向HER2的單克隆抗體曲妥珠單抗與一種強(qiáng)效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成。目前，T - DXd已獲批用于治療多種經(jīng)過大量治療的疾病患者，包括不可切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的HER2陽性或低表達(dá)乳腺癌、HER2突變的非小細(xì)胞肺癌、HER2陽性胃癌或胃食管交界腺癌，以及不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性實(shí)體瘤患者。這一獲批標(biāo)志著HER2靶向治療實(shí)現(xiàn)了從乳腺癌領(lǐng)域向非乳腺癌領(lǐng)域的重要拓展，是該領(lǐng)域發(fā)展進(jìn)程中的一個(gè)關(guān)鍵里程碑。

然而，盡管ADC治療領(lǐng)域取得了上述諸多進(jìn)展，但依然面臨著一些不容忽視的挑戰(zhàn)與局限性。其中，ADC相關(guān)間質(zhì)性肺病潛在的致命風(fēng)險(xiǎn)問題尤為突出，值得高度關(guān)注。此外，耐藥機(jī)制的出現(xiàn)，也成為了阻礙各種實(shí)體瘤實(shí)現(xiàn)持久響應(yīng)的一大重大障礙。因此，有效解決這些局限性問題，對(duì)于進(jìn)一步優(yōu)化抗HER2 ADC的臨床應(yīng)用而言，具有至關(guān)重要的意義。

SHR - A1811（瑞康曲妥珠單抗）作為一種新型的ADC藥物，由靶向HER2的曲妥珠單抗借助可裂解連接子，與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷SHR169265偶聯(lián)而成。臨床前研究結(jié)果表明，SHR169265在膜通透性以及細(xì)胞殺傷效力方面，均優(yōu)于德曲妥珠單抗（T - DXd）中所使用的有效載荷。不僅如此，SHR - A1811能夠持續(xù)對(duì)HER2依賴性腫瘤生長產(chǎn)生抑制作用，具備更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)以及出色的穩(wěn)定性，其有效載荷釋放率低于1%。適中水平（藥抗比為6）以及循環(huán)中釋放的極少量毒素，共同彰顯了SHR - A1811良好的安全性。在局部晚期或早期HER2陽性乳腺癌的新輔助治療，以及晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療中，SHR - A1811均展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效以及良好的安全性特征。目前，多項(xiàng)正在開展的臨床試驗(yàn)正致力于探索其在更廣泛腫瘤適應(yīng)癥中的治療潛力。