文獻(xiàn):COFs 負(fù)載環(huán)丙貝特鉑(IV) 納米藥物，高效抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移

【藥化】COFs 負(fù)載環(huán)丙貝特鉑(IV) 納米藥物，高效抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移
【Title】Development of Ciprofibrate Platinum(IV) Nanodrugs as Antimetastatic Agents with COFs as Carriers

腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主因，傳統(tǒng)鉑類藥（如順鉑）抗轉(zhuǎn)移效果有限，還易致耐藥與毒副作用；腫瘤細(xì)胞膽固醇異常積累也會(huì)激活 PI3K/AKT/mTOR 通路、促 EMT，加速腫瘤進(jìn)展，制約藥效。近日，聊城大學(xué)王慶鵬教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)文，設(shè)計(jì)合成含膽固醇抑制活性的環(huán)丙貝特（CF）鉑 (IV) 化合物，以 COFs 為載體制得 COFs@Pt (IV)；其進(jìn)一步與 DSPE-PEG₂₀₀₀ 組裝的納米粒粒徑大且不均，經(jīng)D-3L 高壓均質(zhì)機(jī)（PhD Technology LLC）處理后，粒徑降至 106.0±7.7 nm（PDI=0.46±0.02）；進(jìn)而制得腫瘤靶向型目標(biāo)納米藥 Tf-PEG-COFs@Pt (IV)。該納米藥物在體內(nèi)外均展現(xiàn)出強(qiáng)效的抗增殖與抗轉(zhuǎn)移活性，為鉑類藥物的開(kāi)發(fā)提供了新策略（圖 1）。

癌癥依然是人類健康面臨的最大威脅之一，尤其是轉(zhuǎn)移性癌癥占腫瘤相關(guān)死亡的 90%以上。傳統(tǒng)的鉑（II）藥物，如順鉑（CDDP）、卡鉑（CBP）和奧沙利鉑（OXP），長(zhǎng)期以來(lái)一直是癌癥治療的基石。然而，這些藥物在臨床上的抗轉(zhuǎn)移療效較為有限。鉑（IV）共軛物作為鉑（II）藥物的前藥，具有八面體結(jié)構(gòu)，為設(shè)計(jì)新型鉑共軛物提供了有前景的支架。將各種生物活性配體納入鉑（IV）系統(tǒng)已被證明是開(kāi)發(fā)新型鉑軛聯(lián)物作為強(qiáng)效抗轉(zhuǎn)移劑的有效方法。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（EMT）過(guò)程是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，賦予癌細(xì)胞侵襲性，同時(shí)促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境和耐藥性。膽固醇的失調(diào)積累已成為惡性惡性腫瘤的關(guān)鍵標(biāo)志，為細(xì)胞增殖和遷移過(guò)程中膜合成提供了關(guān)鍵構(gòu)建要素。越來(lái)越多的證據(jù)表明，膽固醇通過(guò)多種調(diào)控作用促進(jìn)腫瘤發(fā)生、癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，如免疫反應(yīng)、鐵剝蝕、自噬、細(xì)胞干和 DNA 損傷反應(yīng)。值得注意的是，腫瘤中高膽固醇水平可啟動(dòng) PI3K/AKT/mTOR 通路，進(jìn)一步推動(dòng) EMT 過(guò)程。與此同時(shí)異常膽固醇積累也與缺氧腫瘤微環(huán)境（TME）的形成密切相關(guān)，TME 顯著促進(jìn) EMT。因此，針對(duì)細(xì)胞膽固醇積累似乎是一種有前景的策略，可以抑制 EMT 并進(jìn)一步抑制腫瘤增生和轉(zhuǎn)移。

過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）激動(dòng)劑通過(guò)調(diào)節(jié)涉及甾醇生物合成、代謝和運(yùn)輸?shù)募?jí)聯(lián)反應(yīng)，有效降低膽固醇水平。纖維酸藥物作為有前景的 PPAR 激動(dòng)劑，可能調(diào)節(jié)膽固醇代謝并進(jìn)一步展現(xiàn)抗腫瘤效果。最近，非諾非酸被引入鉑（IV）系統(tǒng)中形成雜交體 I−IV（見(jiàn)圖 1），該雜交體在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性。機(jī)制性研究表明，這些結(jié)合物通過(guò)激活 PPAR-α并調(diào)節(jié)膽固醇相關(guān)蛋白 LDLR、ACAT1 和 ABCA1，促進(jìn)腫瘤膽固醇外排，進(jìn)一步破壞膜完整性，從而與鉑芯的 DNA 損傷功能協(xié)同促進(jìn)凋亡。然而，纖維鉑（IV）雜交劑在逆轉(zhuǎn) EMT 和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面的潛力仍值得進(jìn)一步研究。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c01395