白細(xì)胞介素-8的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、分子特征及其在炎癥相關(guān)疾病中的作用

一、引言
白細(xì)胞介素-8（IL-8）是一種屬于CXC趨化因子家族的多功能細(xì)胞因子，在急性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心調(diào)控作用。IL-8主要由單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞在炎癥信號(hào)刺激下誘導(dǎo)產(chǎn)生，血小板亦可在其顆粒中儲(chǔ)存IL-8并于活化后快速釋放。該趨化因子通過(guò)特異性招募并激活中性粒細(xì)胞，在宿主防御機(jī)制中承擔(dān)關(guān)鍵功能，同時(shí)其異常表達(dá)亦與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)�；�于對(duì)IL-8分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，人IL-8試劑盒（HICA）已成為炎癥相關(guān)疾病研究及臨床樣本檢測(cè)的重要工具。

二、IL-8的基因定位與蛋白結(jié)構(gòu)特征
基因定位與結(jié)構(gòu)：人IL-8基因定位于第4號(hào)染色體q12-21區(qū)域，全長(zhǎng)約1.6 kb，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。該基因編碼由99個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的IL-8前體蛋白，其N(xiāo)末端包含20個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)肽序列。

蛋白加工與異構(gòu)形式：IL-8前體蛋白在分泌過(guò)程中經(jīng)信號(hào)肽酶切除信號(hào)肽，并可由多種蛋白水解酶進(jìn)一步加工，產(chǎn)生不同長(zhǎng)度的成熟蛋白異構(gòu)體。其中，由絲氨酸蛋白酶（包括纖溶酶、凝血酶、基質(zhì)金屬蛋白酶及組織蛋白酶）催化產(chǎn)生的72氨基酸形式（殘基28-99）與77氨基酸形式（殘基23-99）為主要生物活性構(gòu)型，前者在穩(wěn)定狀態(tài)下表達(dá)豐度為后者的數(shù)倍至十倍。此外，79、76、75、70及69氨基酸殘基長(zhǎng)度的異構(gòu)體亦有報(bào)道，反映IL-8在翻譯后水平的加工多樣性。

三維結(jié)構(gòu)特征：核磁共振及X射線(xiàn)晶體衍射研究揭示，IL-8以同源二聚體形式發(fā)揮功能。其三維結(jié)構(gòu)中，兩個(gè)與對(duì)稱(chēng)性相關(guān)的反平行α螺旋長(zhǎng)約24 Å，相距14 Å，位于六鏈反平行β折疊片平臺(tái)之上。該二聚體構(gòu)象為IL-8與其特異性受體的高親和力結(jié)合提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，且單體與二聚體形式均具有生物學(xué)活性。

三、IL-8受體系統(tǒng)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
受體亞型與配體特異性：人IL-8通過(guò)兩種G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，即CXCR1與CXCR2。CXCR1為IL-8相對(duì)特異的受體，除CXCL5及CXCL6外與其他CXC趨化因子親和力較低；而CXCR2則可與多種CXC趨化因子配體結(jié)合，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7及IL-8。IL-8單體及二聚體形式均可與上述兩種受體結(jié)合并啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制：IL-8與CXCR1/CXCR2結(jié)合后誘導(dǎo)受體構(gòu)象改變，激活異源三聚體G蛋白。在中性粒細(xì)胞中，以Gαi2亞型為主的G蛋白發(fā)生Gα與Gβγ亞基解離，后者進(jìn)一步激活下游效應(yīng)分子。磷脂酰肌醇-3-激酶γ（PI3Kγ）及磷脂酶Cβ2/β3（PLCβ2/β3）是該信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。PLCβ激活催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸水解，生成三磷酸肌醇（IP3）及二酰甘油（DAG）。IP3誘導(dǎo)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放Ca²⁺，DAG則激活蛋白激酶C（PKC），最終觸發(fā)溶酶體酶胞吐。同時(shí)，小GTPases作為Gβγ亞基的下游效應(yīng)分子，調(diào)控細(xì)胞黏附、肌動(dòng)蛋白聚合、膜突起形成及定向遷移等一系列細(xì)胞行為。

四、IL-8的生物學(xué)功能與病理意義
中性粒細(xì)胞招募與激活：IL-8是中性粒細(xì)胞最為強(qiáng)效的趨化因子之一。在急性炎癥反應(yīng)中，局部組織產(chǎn)生的IL-8通過(guò)濃度梯度引導(dǎo)中性粒細(xì)胞穿越血管內(nèi)皮并向炎癥部位定向遷移。與CXC趨化因子家族其他成員相比，IL-8在炎癥微環(huán)境中的表達(dá)水平顯著升高，且與受體的結(jié)合親和力更強(qiáng)，提示其在中性粒細(xì)胞募集過(guò)程中占據(jù)主導(dǎo)地位。

炎癥性疾病中的表達(dá)異常：多種以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要病理特征的炎癥性疾病患者病灶局部及循環(huán)系統(tǒng)中IL-8水平顯著上調(diào)。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織及滑液中IL-8濃度升高，與關(guān)節(jié)腔中性粒細(xì)胞募集及軟骨侵蝕程度正相關(guān)；銀屑病皮損區(qū)角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá)IL-8，驅(qū)動(dòng)表皮中性粒細(xì)胞微膿腫形成；慢性阻塞性肺疾病患者氣道分泌物及肺泡灌洗液中IL-8水平升高，與氣道中性粒細(xì)胞炎癥及肺功能下降密切相關(guān)。此外，腎臟缺血再灌注損傷、胰島細(xì)胞移植后炎癥排斥及子宮內(nèi)膜異位癥等病理狀態(tài)亦伴隨IL-8表達(dá)上調(diào)。

白細(xì)胞介素-8的分子特征及其在炎癥相關(guān)疾病中的作用-南京優(yōu)愛(ài)(UA BIO), 重組蛋白專(zhuān)家