高分辨率觀測小膠質(zhì)細胞技術揭示阿爾茨海默病藥物作用機制
本研究深入探討了阿爾茨海默病治療藥物Lecanemab的作用機制，揭示了其通過激活大腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的清除功能，有效減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）病理沉積的核心過程。論文通過結合人源小膠質(zhì)細胞異種移植模型、空間轉錄組學和單細胞RNA測序等先進技術，證實Lecanemab的療效依賴于其抗體Fc片段與小膠質(zhì)細胞的相互作用，從而誘導一系列基因表達變化，增強吞噬和降解Aβ的能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅澄清了抗Aβ免疫療法的分子基礎，還為優(yōu)化阿爾茨海默病治療策略提供了關鍵理論依據(jù)。
本研究的核心發(fā)現(xiàn)由Giulia Albertini、Magdalena Zielonka等作者共同完成，論文標題為“The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia”，于2025年11月在《Nature Neuroscience》期刊在線發(fā)表。
重要發(fā)現(xiàn)
01Lecanemab通過Fc片段激活小膠質(zhì)細胞清除Aβ蛋白
研究團隊首先構建了AppNL-G-F Csf1rAFIRE/AFIRE轉基因小鼠模型，該模型缺乏內(nèi)源性小膠質(zhì)細胞，并通過異種移植人源小膠質(zhì)細胞模擬阿爾茨海默病病理環(huán)境。實驗中，小鼠接受為期8周的Lecanemab注射（每周10 mg/kg），結果顯示，與對照組或Fc功能缺失的Lecanemab LALA-PG變體相比，完整Lecanemab能顯著減少腦內(nèi)Aβ斑塊面積，尤其是小型斑塊。通過組織化學染色（如X-34和82E1抗體標記）和Meso Scale Discovery（MSD）酶聯(lián)免疫吸附測定，證實Lecanemab治療后，不溶性Aβ42和Aβ38水平顯著下降，而小膠質(zhì)細胞缺失的模型則無此效應，表明小膠質(zhì)細胞是清除過程的核心執(zhí)行者。
為解析Lecanemab作用的分子機制，研究采用Nova-ST空間轉錄組學平臺，結合免疫熒光成像，對腦組織切片中Aβ斑塊周邊區(qū)域進行高通量基因表達分析。結果發(fā)現(xiàn)，在Lecanemab治療組中，靠近斑塊的小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出吞噬體、溶酶體通路基因的顯著上調(diào)，包括APOE、CTSD、SPP1等關鍵因子�；蚣患治觯℅SEA）進一步顯示，與斑塊距離越近，小膠質(zhì)細胞的溶酶體降解和抗原呈遞相關通路激活越明顯，而Fc沉默的Lecanemab LALA-PG則無法誘導這一變化。這種空間分辨的轉錄組數(shù)據(jù)首次在體證明了抗體治療通過Fc依賴方式重編程小膠質(zhì)細胞功能。
03SPP1/骨橋蛋白作為關鍵效應因子促進Aβ清除
單細胞RNA測序數(shù)據(jù)與空間轉錄組結果相互印證，識別出SPP1（編碼骨橋蛋白OPN）為Lecanemab誘導的最顯著上調(diào)基因。體外實驗顯示，添加外源OPN能增強人源小膠質(zhì)細胞對Aβ斑塊的吞噬作用，直接驗證了其功能角色。此外，轉錄組網(wǎng)絡分析（WGCNA）表明，Lecanemab還激活了干擾素應答、代謝重編程等通路，但未引發(fā)顯著炎癥反應，這與傳統(tǒng)抗Aβ抗體（如Aducanumab）可能導致的副作用形成對比。這些發(fā)現(xiàn)突出了Lecanemab在精準調(diào)控小膠質(zhì)細胞活性方面的獨特優(yōu)勢。
創(chuàng)新與亮點
本研究的主要創(chuàng)新在于解決了阿爾茨海默病研究中長期存在的難題：為何小膠質(zhì)細胞在病理環(huán)境下無法有效清除Aβ斑塊。通過整合空間轉錄組學與高分辨率成像技術，論文實現(xiàn)了在組織原位同時分析基因表達和病理特征，突破了傳統(tǒng)測序技術無法關聯(lián)空間信息的限制。Nova-ST平臺的應用允許在微米級別解析斑塊周邊微環(huán)境，為理解細胞間相互作用提供了新視角。
在技術層面，研究提出的空間轉錄組學方法結合免疫熒光標記，實現(xiàn)了對腦切片中Aβ斑塊和小膠質(zhì)細胞的雙重可視化，這不僅提升了數(shù)據(jù)可靠性，還為光學生物成像領域樹立了新標準。該技術能廣泛應用于神經(jīng)退行性疾病的機制研究，例如帕金森病或tau蛋白病變模型，推動精準醫(yī)療發(fā)展。
從光學生物醫(yī)療價值看，本成果為阿爾茨海默病的治療優(yōu)化提供了直接依據(jù)。通過明確Fc片段的關鍵作用，未來可設計更安全的抗體藥物，例如工程化改造Fc以增強療效并減少血管源性水腫等副作用。此外，SPP1等生物標志物的識別，有望用于臨床療效監(jiān)測，加速個體化治療方案的開發(fā)。
總結與展望
本研究系統(tǒng)闡明了Lecanemab通過Fc片段激活小膠質(zhì)細胞、誘導Aβ清除程序的分子機制，強調(diào)了微環(huán)境重編程在神經(jīng)退行性疾病治療中的核心地位。未來工作應進一步探索不同F(xiàn)c受體亞型的貢獻，以及抗體治療對血腦屏障和周邊免疫細胞的影響，以全面評估治療安全性。隨著空間多組學技術的成熟，這類研究有望推動阿爾茨海默病免疫療法的個性化發(fā)展，并為其他蛋白聚集相關疾病提供借鑒。
聲明：本文僅用作學術目的。
Albertini G, Zielonka M, Cuypers ML, Snellinx A, Xu C, Poovathingal S, Wojno M, Davie K, van Lieshout V, Craessaerts K, Wolfs L, Pasciuto E, Jaspers T, Horré K, Serneels L, Fiers M, Dewilde M, De Strooper B. The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia. Nat Neurosci. 2026 Jan;29(1):100-110.
DOI:10.1038/s41593-025-02125-8.
