MSA-2作為非核苷酸類STING激動劑在重塑腫瘤免疫微環(huán)境中的應(yīng)用

MSA-2（AbMole，M10459）是一種非核苷酸類STING（干擾素基因刺激因子）激動劑，通過激活先天免疫通路發(fā)揮研究作用。MSA-2在溶液中以單體-二聚體動態(tài)平衡存在，但僅二聚體形式能與STING蛋白結(jié)合并觸發(fā)下游信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)干擾素-β（IFN-β）和促炎因子（如IL-6、TNF-α）的表達(dá)[1]。這一過程依賴于STING-TBK1-IRF3/NF-κB信號軸的激活，最終促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟和CD8+ T細(xì)胞的成熟[2]。
 
MSA-2的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理
在基礎(chǔ)研究方面，MSA-2（AbMole，M10459）可作為藥理學(xué)探針，用于研究STING依賴的生物學(xué)過程。例如有文獻(xiàn)利用MSA-2（CAS No.：129425-81-6）研究STING配體對腫瘤反應(yīng)性人γδ T細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)其與另一種非核苷酸STING激動劑diABZI 以單核細(xì)胞依賴的方式共同刺激γδ T細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡[3]。還有研究發(fā)現(xiàn)MSA-2可上調(diào)膽固醇25-羥化酶（CH25H），限制溶酶體活性，恢復(fù)腫瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞的抗原交叉呈遞，從而促進(jìn)肺癌的抗腫瘤免疫[4]。

在腫瘤領(lǐng)域，MSA-2（AbMole，M10459）還具有多種應(yīng)用：首先游離的MSA-2能以濃度依賴的方式觸發(fā)STING激活，改變腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫格局。在體外和體內(nèi)小鼠模型研究中，MSA-2可增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷能力，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟和抗原呈遞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M2樣表型向M1樣表型極化，增加T細(xì)胞浸潤，并誘導(dǎo)TME中一系列促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[5]。在聯(lián)合腫瘤抑制方案的研究中，MSA-2能與多種腫瘤抑制劑產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

例如阿霉素（Doxorubicin）等作為DNA損傷劑可觸發(fā)STING激活，與MSA-2聯(lián)合使用可放大cGAS-STING反應(yīng)。還有研究將MSA-2與DNA損傷劑順鉑（Cisplatin）合成PtIV-MSA-2偶聯(lián)物，該偶聯(lián)物以獨特的機(jī)制殺死癌細(xì)胞[6]，并在Pan02腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性。在與PD-1抑制劑聯(lián)合時，MSA-2可重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)PD-1抑制劑的腫瘤抑制效果[5]。

此外，MSA-2還可與靶向抑制劑聯(lián)合，克服某些腫瘤的耐藥性，如MSA-2與AZD9291 (Osimertinib) 聯(lián)合抑制EGFR突變腫瘤，效果優(yōu)于單一組分[7]。在藥物遞送系統(tǒng)方面，為了提高M(jìn)SA-2的藥代動力學(xué)特性和抗腫瘤效果，減少毒性，研究人員開發(fā)了多種遞送系統(tǒng)。例如質(zhì)體納米顆�？蓪�MSA-2制成前體化合物，提高其在脂質(zhì)體中的兼容性和負(fù)載效率[8]。

參考文獻(xiàn)及鳴謝
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[8] Chen, X.; Meng, F.; Xu, Y.; et al. Chemically programmed STING-activating nano-liposomal vesicles improve anticancer immunity. Nature communications 2023, 14 (1), 4584.