乳酸化修飾的機(jī)制探索、前沿進(jìn)展與疾病關(guān)聯(lián)綜述

一、乳酸化修飾：連接代謝與表觀遺傳調(diào)控的新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾
乳酸化修飾（lactylation），亦稱賴氨酸乳酸化（KLa），是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類蛋白質(zhì)翻譯后修飾。其生化本質(zhì)為乳酸基與蛋白質(zhì)賴氨酸殘基的ε-氨基發(fā)生共價(jià)偶聯(lián)，進(jìn)而參與并調(diào)控基因表達(dá)。2019年10月24日，芝加哥大學(xué)趙英明教授團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）期刊上發(fā)表了里程碑式研究成果“Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation”。該研究首次報(bào)道在人及小鼠細(xì)胞內(nèi)，組蛋白上存在特異的乳酸化修飾，并證實(shí)該修飾能直接調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)與基因轉(zhuǎn)錄活性。這一發(fā)現(xiàn)不僅開創(chuàng)了乳酸化修飾研究的先河，也為深入闡釋“代謝‑表觀遺傳”交互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了全新的分子視角。

圖1. 人類和小鼠的組蛋白乳酸化位點(diǎn)

近年來，圍繞乳酸化修飾的高水平研究成果持續(xù)涌現(xiàn)，其生理與病理功能不斷被揭示。同時(shí)，在國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助中，針對乳酸化修飾的相關(guān)課題數(shù)量亦呈顯著增長趨勢。目前，乳酸化修飾已成為生命科學(xué)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注的前沿研究方向之一。

二、乳酸化修飾的生物學(xué)功能與疾病關(guān)聯(lián)研究
（1）Warburg效應(yīng)與組蛋白乳酸化的關(guān)聯(lián)機(jī)制
Warburg效應(yīng)的核心特征即細(xì)胞在有氧條件下仍維持高水平糖酵解，導(dǎo)致大量乳酸生成。近年研究表明，乳酸不僅作為代謝產(chǎn)物，還可通過誘導(dǎo)組蛋白發(fā)生乳酸化修飾，進(jìn)而參與表觀遺傳層面的基因表達(dá)調(diào)控。這一發(fā)現(xiàn)提示，Warburg效應(yīng)可能通過調(diào)控組蛋白乳酸化等表觀遺傳途徑，影響疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，組蛋白乳酸化修飾的闡明，為深入解析Warburg效應(yīng)在腫瘤、免疫性疾病等病理過程中的分子機(jī)制提供了新視角，也為相關(guān)疾病的靶向干預(yù)策略開辟了潛在方向。

（2）組蛋白乳酸化修飾的動(dòng)態(tài)調(diào)控
組蛋白乳酸化是一種在進(jìn)化上保守、廣泛存在且具有時(shí)空動(dòng)態(tài)特征的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。其修飾水平受到特定酶系統(tǒng)的精密調(diào)控，包括負(fù)責(zé)“寫入”修飾的乳酸轉(zhuǎn)移酶以及負(fù)責(zé)“擦除”修飾的去乳酸化酶。值得注意的是，部分已知的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白脫乙酰酶（HDAC）也被發(fā)現(xiàn)可能參與調(diào)控包括乳酸化在內(nèi)的多種�；�修飾，提示了不同修飾類型間可能存在交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

圖2. 乳酸介導(dǎo)的組蛋白乳酸化

（3）組蛋白乳酸化在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用
1. 腫瘤發(fā)生發(fā)展
在腫瘤表觀遺傳調(diào)控中，代謝物介導(dǎo)的組蛋白修飾是連接細(xì)胞代謝與基因表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。組蛋白乳酸化作為其中重要的一種修飾形式，在腫瘤微環(huán)境塑造、免疫逃逸及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，腫瘤細(xì)胞代謝重編程產(chǎn)生的乳酸可通過誘導(dǎo)特定組蛋白位點(diǎn)乳酸化，調(diào)控與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)基因的表達(dá)。

圖3. 腫瘤代謝物乳酸通過調(diào)節(jié)MOESIN乳酸化和增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的TGF-β信號傳導(dǎo)來促進(jìn)腫瘤發(fā)生

2. 肺部疾病
研究顯示，細(xì)胞代謝異常與多種肺部疾病的病理進(jìn)程密切相關(guān)。在肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓等疾病中，肺成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的糖酵解活性異常增強(qiáng)是關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。這種增強(qiáng)的糖酵解不僅導(dǎo)致三羧酸循環(huán)紊亂和能量代謝異常，亦引起乳酸蓄積，進(jìn)而通過誘導(dǎo)組蛋白乳酸化等表觀遺傳改變，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移等病理表型。

圖4. 乳酸蓄積誘導(dǎo)的組蛋白乳酸化促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖

3. 免疫調(diào)控
巨噬細(xì)胞在天然免疫中具有高度可塑性，其功能狀態(tài)可在促炎與抗炎/修復(fù)表型間轉(zhuǎn)換，這一過程對維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，代謝重編程及其衍生的乳酸可通過調(diào)控組蛋白乳酸化，影響巨噬細(xì)胞極化相關(guān)基因的表達(dá)，從而調(diào)控其從促炎狀態(tài)向修復(fù)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，在炎癥調(diào)控與組織修復(fù)中扮演重要角色。

圖5. TLR信號適配器BCAP通過促進(jìn)組蛋白乳酸化調(diào)節(jié)炎癥向修復(fù)性巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)變

三、研究總結(jié)與未來展望
組蛋白乳酸化作為一種新型的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，其生理與病理功能及調(diào)控機(jī)制的深入解析，對于全面理解包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生與發(fā)展具有重要意義。當(dāng)前研究雖已初步揭示乳酸化修飾在腫瘤生物學(xué)、免疫調(diào)控及肺部疾病等領(lǐng)域的復(fù)雜作用，然而該研究方向整體仍處于早期階段，諸多關(guān)鍵科學(xué)問題亟待闡明。未來研究需進(jìn)一步揭示乳酸化修飾的特異性“寫入”、“擦除”及“識別”酶系統(tǒng)，明確其在細(xì)胞與機(jī)體層面的動(dòng)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并深入探索其作為疾病診斷標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化潛力。

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