跨腫瘤免疫、感染與自身免疫病的多功能免疫調(diào)控分子CLEC4E的介紹

若能為腫瘤微環(huán)境中“助紂為虐”的免疫細胞裝上“精準剎車”，通過靶向特定基因阻斷其促腫瘤活性，將為黑色素瘤、卵巢癌這類惡性腫瘤的治療帶來全新方向，這無疑會成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要突破。近期，國際期刊《Clinical and Translational Medicine》便收錄了中南大學(xué)湘雅醫(yī)院與重慶大學(xué)三峽醫(yī)院合作團隊的研究成果，為依托CLEC4E調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）的功能、實現(xiàn)這一醫(yī)學(xué)目標提供了潛在路徑。

CLEC4E基因&TAMs&BET抑制劑
要理解《Targeting CLEC4E in immunosuppressive tumour-associated macrophages via BET inhibition》研究的邏輯與核心機制，首先需要明確三個關(guān)鍵基礎(chǔ)概念：

●CLEC4E（C-type lectin domain family 4 member E）：又稱巨噬細胞誘導(dǎo)型C型凝集素（Mincle），是C型凝集素受體家族成員，其編碼的跨膜分子主要定位于巨噬細胞表面，部分表達于樹突狀細胞。正常生理狀態(tài)下，CLEC4E通過結(jié)合配體激活炎癥信號通路，參與感染防御與組織修復(fù)；而在腫瘤微環(huán)境中，它在腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）上異常高表達，通過調(diào)控TAMs增殖與功能、抑制T細胞的細胞毒性，推動腫瘤進展，是介導(dǎo)腫瘤免疫抑制的關(guān)鍵分子。

●TAMs（tumour-associated macrophages）：即腫瘤相關(guān)巨噬細胞，是腫瘤微環(huán)境的核心免疫細胞成分。靜息狀態(tài)下巨噬細胞具有抗腫瘤潛力，但在腫瘤信號誘導(dǎo)下會分化為TAMs，通常呈現(xiàn)免疫抑制表型（如高表達CD206等M2樣標志物）。本研究中，TAMs通過高表達CLEC4E增強自身增殖能力、下調(diào)抗原呈遞相關(guān)基因表達，同時削弱與T細胞的相互作用，從而為腫瘤生長提供“免疫庇護”，其數(shù)量與CLEC4E表達水平均與腫瘤患者不良預(yù)后相關(guān)。

●BET抑制劑（BET inhibitor）：是一類靶向溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（BET）蛋白家族（包括BRD2、BRD3、BRD4、BRDT）的表觀遺傳調(diào)控藥物。BET蛋白作為“表觀遺傳閱讀器”，可結(jié)合組蛋白乙�；�位點調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄；本研究中的BET抑制劑（如NHWD-870、JQ1）通過特異性抑制BRD4活性，阻斷其對下游轉(zhuǎn)錄因子CEBPβ的調(diào)控，進而下調(diào)CLEC4E表達，實現(xiàn)對TAMs功能的重編程，是靶向CLEC4E的關(guān)鍵治療工具。

CLEC4E靶向策略：重塑腫瘤免疫治療的關(guān)鍵突破
發(fā)表于《Clinical and Translational Medicine》的研究，聚焦于黑色素瘤、卵巢癌等惡性腫瘤的免疫抑制微環(huán)境展開探究。當前針對腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）的治療手段多存在臨床療效有限的問題，難以精準阻斷其促腫瘤活性，核心原因有兩個，第一：TAMs含促腫瘤（高表達CLEC4E）和抗腫瘤亞群，現(xiàn)有療法常“敵我不分”，第二：傳統(tǒng)靶點僅阻斷TAMs下游功能未針對CLEC4E這類促腫瘤上游核心。亟需挖掘新的靶向分子與調(diào)控機制。

研究團隊創(chuàng)新性地將研究核心鎖定于CLEC4E，首次系統(tǒng)性揭示其在TAMs中的促腫瘤免疫抑制機制，打破了以往對CLEC4E功能的認知局限——以往研究多聚焦其在感染性疾病、自身免疫病中的促炎作用，而本研究首次明確其在腫瘤微環(huán)境中，通過調(diào)控TAMs增殖與功能、破壞T細胞抗腫瘤活性，成為推動抗腫瘤治療進展的關(guān)鍵分子，并構(gòu)建起“BRD4-CEBPβ-CLEC4E-TAMs”這一全新的腫瘤免疫抑制調(diào)控通路。

為驗證這一機制，團隊搭建了“臨床樣本-動物模型-細胞實驗”三層驗證體系：在臨床樣本層面，通過對黑色素瘤患者腫瘤組織與癌旁組織的分析，證實CLEC4E在TAMs中特異性高表達，且其表達水平與患者臨床分期呈正相關(guān)、與預(yù)后呈負相關(guān)，尤其在CD68⁺TAMs浸潤豐富且CLEC4E高表達的患者中，預(yù)后最差；在動物實驗中，研究采用髓系細胞特異性CLEC4E敲除（Lyz2 ΔCLEC4E）小鼠，分別結(jié)合B16F10黑色素瘤皮下移植模型與ID8卵巢癌腹腔種植模型，發(fā)現(xiàn)CLEC4E敲除小鼠的腫瘤生長速度顯著減慢、腹水形成減少、生存期顯著延長，同時腫瘤組織中M2樣TAMs比例下降、CD8⁺T細胞浸潤及顆粒酶B表達增加，而過表達CLEC4E則會加劇腫瘤進展；在細胞實驗層面，通過單細胞RNA測序、ChIP-seq等技術(shù)，證實CLEC4E通過激活Erk信號通路促進TAMs增殖，且BET抑制劑（如NHWD-870）可通過抑制BRD4與CEBPβ的結(jié)合，下調(diào)CLEC4E表達，實現(xiàn)TAMs功能重編程。

這項研究的創(chuàng)新性不僅在于首次闡明CLEC4E作為TAMs中促腫瘤免疫抑制關(guān)鍵分子的作用，以及“BRD4-CEBPβ-CLEC4E”調(diào)控軸在腫瘤微環(huán)境中的核心機制，更在于為腫瘤免疫治療提供了可轉(zhuǎn)化的新方向。NHWD-870作為一種溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域抑制劑（BET inhibitor），它通過抑制BRD4/CEBPβ/CLEC4E信號軸，促進巨噬細胞增殖并增強腫瘤相關(guān)巨噬細胞與T細胞之間的相互作用（如圖1）^[1]。BET抑制劑靶向阻斷CLEC4E的表達，有望從免疫微環(huán)境上游逆轉(zhuǎn)TAMs的免疫抑制表型、恢復(fù)T細胞的細胞毒性，為腫瘤治療從“直接殺傷腫瘤細胞”轉(zhuǎn)向“重編程腫瘤免疫微環(huán)境”的模式變革提供關(guān)鍵分子依據(jù)，也為后續(xù)BET抑制劑在CLEC4E高表達腫瘤中的臨床應(yīng)用與藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

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本文摘自：https://www.cyagen.cn/articles/AE002357