Etoposide在DNA損傷和組蛋白乙�；�調(diào)控的多層次抗腫瘤研究中的應(yīng)用

Etoposide（依托泊苷，AbMole，M2326）是一種鬼臼毒素的半合成衍生物，可結(jié)合拓?fù)洚悩?gòu)酶II(Topoisomerase II）。拓?fù)洚悩?gòu)酶II是一種在細(xì)胞分裂和DNA復(fù)制過程中起重要作用的酶，它負(fù)責(zé)切斷DNA雙鏈以解旋超螺旋結(jié)構(gòu)。Etoposide可穩(wěn)定Topoisomerase II-DNA斷裂復(fù)合物，從而誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞毒性[1]。Etoposide（Vepesid，CAS No.：33419-42-0）具有廣譜的抗腫瘤活性，例如Etoposide可抑制小細(xì)胞肺癌（H446細(xì)胞）和乳腺癌（MCF-7細(xì)胞）中Daam1蛋白表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，且在小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)中顯著抑制腫瘤生長[2]。

Etoposide氧化代謝產(chǎn)物（如Etoposide醌）也被發(fā)現(xiàn)可通過修飾蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基（如CREBBP乙酰轉(zhuǎn)移酶），影響表觀遺傳調(diào)控，導(dǎo)致組蛋白乙�；�水平降低[3]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Etoposide（依托泊苷，AbMole，M2326）與鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin聯(lián)用可協(xié)同激活鐵死亡通路，顯著增強(qiáng)對ER陽性乳腺癌細(xì)胞的抑制作用。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

范例詳解
Nat Commun. 2019 Dec 20;10(1):5799.
華橋大學(xué)、福建醫(yī)科大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在上述文章中開發(fā)了一種名為SSiNGLe的單鏈DNA斷裂（SSBs）定位技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了全基因組范圍內(nèi)單核苷酸分辨率的SSBs檢測。通過結(jié)合第三代單分子測序（SMS）和Illumina測序平臺，研究者揭示了SSBs在不同生物狀態(tài)下的非隨機(jī)分布模式：SSBs富集于調(diào)控元件（啟動子、增強(qiáng)子）、外顯子和特定重復(fù)序列，且在模板鏈與非模板鏈上存在偏好性（外顯子中模板鏈斷裂比例更高）。在生物學(xué)意義上，實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)SSBs的分布與細(xì)胞周期（早期復(fù)制階段富集）、自然序列變異（與SNP/Indel顯著重疊）及衰老相關(guān)（隨年齡增加，線粒體基因組SSBs比例上升，且斷裂區(qū)域進(jìn)化保守性增強(qiáng)）。由AbMole提供的Etoposide（依托泊苷，AbMole，M2326）作為拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，被用于誘導(dǎo)DNA損傷以驗(yàn)證SSiNGLe技術(shù)檢測SSBs的能力：在K562細(xì)胞中，Etoposide處理后通過SSiNGLe檢測到6-12小時即出現(xiàn)顯著的SSBs信號。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。 


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參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Le, T. T.; Wu, M.; Lee, J. H.; et al. Etoposide promotes DNA loop trapping and barrier formation by topoisomerase II. Nature chemical biology 2023, 19 (5), 641-650,
[2] Yu, X.; Xu, T.; Su, B.; et al. The novel role of etoposide in inhibiting the migration and proliferation of small cell lung cancer and breast cancer via targeting Daam1. Biochemical pharmacology 2023, 210, 115468,
[3] Zhang, W.; Berthelet, J.; Michail, C.; et al. Human CREBBP acetyltransferase is impaired by etoposide quinone, an oxidative and leukemogenic metabolite of the anticancer drug etoposide through modification of redox-sensitive zinc-finger cysteine residues. Free radical biology & medicine 2021, 162, 27-37,