Camptothecin(喜樹(shù)堿)的作用機(jī)制及在腫瘤抑制等方面的應(yīng)用

Camptothecin （喜樹(shù)堿，Campathecin，AbMole，M2199）是一種從喜樹(shù)（Camptotheca acuminata）中提取的天然喹啉類(lèi)生物堿，Camptothecin是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I（Topoisomerase I）抑制劑，可干擾細(xì)胞的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程。Camptothecin（CAS No.：7689-03-4）在研究腫瘤抑制、細(xì)胞周期調(diào)控和病毒復(fù)制等方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用^[25]。AbMole為全球科研客戶(hù)提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專(zhuān)利引用。

拓?fù)洚悩?gòu)酶I在DNA復(fù)制過(guò)程中主要負(fù)責(zé)解開(kāi)DNA 的超螺旋結(jié)構(gòu)，它可通過(guò)“切割-旋轉(zhuǎn)-連接”的形式消除DNA復(fù)制過(guò)程中解旋酶導(dǎo)致的正超螺旋張力，這有助于復(fù)制叉的順利前進(jìn)。而Camptothecin （喜樹(shù)堿，Campathecin，AbMole，M2199）能夠與拓?fù)洚悩?gòu)酶I和DNA形成穩(wěn)定的三元復(fù)合，阻止了DNA斷裂后的重新連接，并導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯和單鏈斷裂積累，從而觸發(fā)細(xì)胞周期阻滯和程序性死亡^[26]。Camptothecin存在廣譜的腫瘤抑制活性，可作用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌細(xì)胞（HCT-116）、胃癌細(xì)胞（BGC803）、肝癌細(xì)胞（HepG2）、乳腺癌（MDA-MB-231）、胰腺癌（PANC-1）等多種腫瘤的增殖抑制^[27-29]，并在移植瘤小鼠中抑制腫瘤進(jìn)展。Camptothecin（喜樹(shù)堿）在DNA損傷修復(fù)研究中也具有重要的應(yīng)用價(jià)值，Camptothecin 常被用作誘導(dǎo) DNA 損傷的工具化合物，當(dāng)細(xì)胞暴露于Camptothecin（Campathecin）后，DNA 損傷應(yīng)答通路被激活，包括 ATM/ATR 激酶的活化、p53 蛋白的積累以及 DNA 修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)^[30]。Camptothecin也可用于病毒相關(guān)的研究，例如喜樹(shù)堿對(duì)禽腺病毒血清型4（FAdV-4）感染具有顯著抑制作用。在感染FAdV-4的肝細(xì)胞（LMH）中，喜樹(shù)堿以劑量依賴(lài)方式顯著減少病毒復(fù)制，表現(xiàn)為病毒滴度、病毒拷貝數(shù)和病毒相關(guān)蛋白表達(dá)的降低。以Camptothecin作為骨架分子，科學(xué)家們還開(kāi)發(fā)了一系列的喜樹(shù)堿衍生物，包括Irinotecan（AbMole，M4465）和Topotecan（AbMole，M2144）等。其中Irinotecan是在原有的分子結(jié)構(gòu)域中引入了水溶性酯基側(cè)鏈改善藥代動(dòng)力學(xué)特性；而Topotecan則是引入了入羥基和二甲基氨基甲基，進(jìn)一步增強(qiáng)水溶性。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

范例詳解
Int J Mol Sci. 2024 Mar 26;25(7):3693.
日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的科研人員在上述文章中探討了喜樹(shù)堿（CPT）衍生物FL118對(duì)BCR-ABL抑制劑耐受的慢性髓系白血病（CML）的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)BCR-ABL通過(guò)激活STAT5信號(hào)通路誘導(dǎo)RNA解旋酶DDX5表達(dá)，DDX5進(jìn)一步上調(diào)抗凋亡蛋白BIRC5（survivin），以促進(jìn)CML細(xì)胞增殖和存活。而FL118可以通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I和通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解DDX5，減少BIRC5表達(dá)并激活caspase-3，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最終克服了CML對(duì)Imatinib的耐受性。在上述實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用了由AbMole提供的Camptothecin （喜樹(shù)堿，Campathecin，AbMole，M2199）和FL118（AbMole，M10394），其中Camptothecin作為陽(yáng)性對(duì)照使用，用于評(píng)估FL118的效果和探索腫瘤抑制機(jī)理。

AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
*本文所述產(chǎn)品僅供科研使用。