Amylin amide胰島淀粉樣肽的作用機(jī)理及在疾病研究中的應(yīng)用

Amylin amide（胰島淀粉樣肽）是一種肽類調(diào)節(jié)劑，Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）具有多種生理功能，例如調(diào)節(jié)β細(xì)胞、α細(xì)胞和δ細(xì)胞的激素分泌，以及抑制胰高血糖素、生長抑素和β腎上腺素受體介導(dǎo)的胰島素分泌等。Amylin amide作為能量穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)節(jié)因子，為研究代謝調(diào)控機(jī)制、胰島素抵抗、二型糖尿病（T2DM）和神經(jīng)退行病變等動(dòng)物模型提供了重要工具。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、Amylin amide（胰島淀粉樣肽）的作用機(jī)理
Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）是由37個(gè)氨基酸殘基組成的線性多肽，其C端以酰胺化形式存在，這一結(jié)構(gòu)特征對維持其生物學(xué)活性至關(guān)重要，酰胺化修飾可增強(qiáng)多肽的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，減少被羧肽酶降解的概率，同時(shí)提升其與受體的親和力。Amylin的第20-29個(gè)氨基酸區(qū)域被認(rèn)為是“淀粉樣核心結(jié)構(gòu)域”，該區(qū)域具有高度的疏水性，并且傾向于形成β折疊片結(jié)構(gòu)。在生理?xiàng)l件下的緩沖液中，其可通過疏水相互作用和氫鍵相互結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓?beta;折疊的寡聚體，并最終組裝成原纖維和成熟的淀粉樣纖維^[1]。在生物體內(nèi)，Amylin amide的主要合成場所是胰島β細(xì)胞。Amylin amide一般在葡萄糖、氨基酸等促分泌信號(hào)的刺激下，與胰島素共表達(dá)于β細(xì)胞產(chǎn)生的分泌顆粒中，并與胰島素以1:100-1:200的比例共同釋放至血液循環(huán)。除胰島β細(xì)胞外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如下丘腦、腦干）的部分神經(jīng)元中也檢測到Amylin amide的表達(dá)，這些中樞來源的 Amylin amide可能通過旁分泌或自分泌方式參與食欲調(diào)控與能量平衡的調(diào)節(jié)。Amylin amide在血液中主要以游離形式存在。Amylin amide的受體主要是Calcitonin receptor（CTR）與RAMP 家族成員（主要為RAMP1、RAMP2、RAMP3）組成的異源二聚體，其中RAMP亞型是取決于受體細(xì)胞的組織特異性。當(dāng)Amylin amide與受體結(jié)合后，可引起受體構(gòu)象改變，激活胞內(nèi)的G蛋白信號(hào)通路，包括Gαs/cAMP-PKA、Gαq/PLC-IP3/Ca²⁺等通路。
二、Amylin amide（CAS No.：122384-88-7）的科研應(yīng)用
1. Amylin amide（DAP amide）用于代謝相關(guān)疾病模型構(gòu)建與機(jī)制探究
Amylin amide 的錯(cuò)誤折疊與聚集體的形成是2型糖尿�。═2DM）、肥胖相關(guān)胰島功能損傷的因素之一。Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）的科研應(yīng)用聚焦于疾病模型構(gòu)建與病理機(jī)制的解析^[3]。在體外實(shí)驗(yàn)中，將純化的Amylin amide加入胰島 β 細(xì)胞（如 INS-1 細(xì)胞、原代胰島細(xì)胞）培養(yǎng)體系，使其形成淀粉樣聚集體，可模擬 T2DM 中 β 細(xì)胞凋亡、胰島素分泌減少的病理過程^[4]，用于篩選抑制 Amylin聚集體形成或保護(hù)β細(xì)胞的潛在生物活性分子；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過給小鼠注射 Amylin amide 聚集體或構(gòu)建Amylin突變體（如人源 Amylin 轉(zhuǎn)基因小鼠），可建立胰島淀粉樣變性模型，研究β細(xì)胞功能衰退的動(dòng)態(tài)機(jī)制^[2]。Amylin amide聚集體可通過激活炎癥通路（如 NF-κB、NLRP3 炎癥小體）促進(jìn)胰島局部炎癥，進(jìn)而加重胰島素抵抗^[5]。在實(shí)驗(yàn)中常用 Amylin amide 處理細(xì)胞，檢測胰島素信號(hào)通路關(guān)鍵分子（如 IRS-1、Akt）的磷酸化水平，或在動(dòng)物模型中聯(lián)合檢測 Amylin聚集體的水平與胰島素抵抗指標(biāo)（如 HOMA-IR）的變化，以探究 Amylin 異常聚集與胰島素抵抗的關(guān)聯(lián)機(jī)制^{[6, 7]}。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

2. Amylin amide（胰島淀粉樣肽）用于神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究
近年研究發(fā)現(xiàn)，Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）可在阿爾茨海默�。ˋD）動(dòng)物模型的大腦中沉積，且與tau蛋白磷酸化、Amyloid β Protein（β淀粉樣蛋白1-40，AbMole，M10194）等形成存在交互作用，因此其科研應(yīng)用拓展至神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域。在AD細(xì)胞模型（如 SH-SY5Y 神經(jīng)細(xì)胞、原代神經(jīng)元）中^[8]，加入Amylin amide聚集體可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)tau蛋白過度磷酸化（如p-Tau Ser396），同時(shí)抑制胰島素信號(hào)在腦內(nèi)的傳導(dǎo)^[9]；在AD轉(zhuǎn)基因小鼠（如APP/PS1小鼠）中，通過聯(lián)合檢測腦內(nèi)Amylin聚集體的含量與認(rèn)知功能（如Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)）的變化，可探究代謝紊亂（如T2DM）通過Amylin加重 AD的分子機(jī)制^[10]。

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 *本文所述試劑僅供有資質(zhì)的科研機(jī)構(gòu)或醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行科學(xué)研究或藥證申報(bào)用途。

參考文獻(xiàn)及鳴謝
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