N-硝胺助力破解芳香胺轉(zhuǎn)化百年難題，徹底規(guī)避重氮鹽爆炸風(fēng)險(xiǎn)

 
核心發(fā)現(xiàn)：

國(guó)科大杭州高等研究院張夏衡團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所薛小松團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表最新研究成果，通過(guò)N-硝胺中間體實(shí)現(xiàn)芳香胺C-N鍵的直接脫氨官能化，徹底規(guī)避傳統(tǒng)重氮鹽工藝的爆炸風(fēng)險(xiǎn)，為藥物合成開(kāi)辟全新路徑。（圖1）
 

圖1 芳香胺C-N鍵直接脫氨官能化

Section.01
從“危險(xiǎn)工藝”到“安全革命”

突破性

傳統(tǒng)重氮鹽工藝因高爆炸風(fēng)險(xiǎn)、多步操作和底物限制，長(zhǎng)期困擾制藥行業(yè)。新方法通過(guò)硝酸介導(dǎo)的N₂O消除途徑，形成芳基陽(yáng)離子等效活性物種，實(shí)現(xiàn)C-N鍵向C-X（鹵素/雜原子）和C-C鍵的高效轉(zhuǎn)化。（圖2）

關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)：
✅ 安全性提升：無(wú)需處理高活性芳基重氮鹽，實(shí)驗(yàn)全程無(wú)爆炸風(fēng)險(xiǎn)
✅ 效率飛躍：對(duì)多氮雜環(huán)體系收率達(dá)50-83%，傳統(tǒng)方法幾乎無(wú)產(chǎn)出
✅ 操作簡(jiǎn)化：一鍋法完成脫氨-官能化，無(wú)需分離中間體

圖2 芳香胺作為芳基供體的直接前體，并實(shí)現(xiàn)原位快速多樣化合成

Section.02
三大技術(shù)突破
創(chuàng)新點(diǎn)

反應(yīng)機(jī)制重構(gòu)

薛小松團(tuán)隊(duì)通過(guò)DFT計(jì)算證實(shí)N-硝胺中間體通過(guò)N₂O擠出形成芳基陽(yáng)離子，關(guān)鍵的N₂O擠出步驟能壘僅為7.3kcal/mol。而傳統(tǒng)重氮鹽的分解往往能壘極低或近乎無(wú)壘，是一種“一觸即發(fā)”的、幾乎無(wú)法控制的解離過(guò)程。而本反應(yīng)的7.3kcal/mol能壘，就像一個(gè)“安全閥”，確保反應(yīng)是受控的、有速率限制的，而不是瞬間崩潰。這直接證明了該過(guò)程是一個(gè)“相對(duì)平緩的‘受控’過(guò)程”。

底物普適性革命

雜環(huán)兼容：適用于吡啶、嘧啶、吲哚等所有藥用相關(guān)雜環(huán)胺取代基耐受：兼容-CF₃、-CN、-酯基、-鹵素等復(fù)雜官能團(tuán)位置無(wú)差別：鄰位、間位、對(duì)位氨基均可高效轉(zhuǎn)化（圖3）

圖3 底物范圍

脫氨官能化多樣性

該方法成功實(shí)現(xiàn)C-Br、C-Cl、C-I、C-F、C-N、C-S、C-Se、C-O鍵構(gòu)建，并通過(guò)過(guò)渡金屬催化形成C(sp²)-C(sp²)和C(sp²)-C(sp³)鍵。（圖4）

圖4  C-Br、C-Cl、C-I、C-F、C-N、C-S、C-Se、C-O鍵構(gòu)建

Section.03
從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化
應(yīng)用價(jià)值

藥物后期修飾

對(duì)普魯卡因、法西地爾等12種臨床藥物進(jìn)行脫氨氯代修飾，收率提升3-5倍。例如，抗炎藥依托考昔通過(guò)三步一鍋法合成，總收率達(dá)28%。

規(guī)�；�生產(chǎn)驗(yàn)證

公斤級(jí)放大實(shí)驗(yàn)顯示，產(chǎn)物119收率達(dá)90%，具備工業(yè)化潛力。

合成策略優(yōu)化

實(shí)現(xiàn)復(fù)雜藥物分子的精準(zhǔn)修飾，如抗炎藥Etoricoxib的后期功能化改造，可顯著縮短研發(fā)周期。（圖5）

圖5 藥物后期修飾及公斤級(jí)規(guī)�；�生產(chǎn)

Section.04
重氮化學(xué)的“安全替代方案”
行業(yè)影響

技術(shù)替代

為傳統(tǒng)重氮鹽工藝提供更安全、高效的替代方案，降低制藥企業(yè)安全風(fēng)險(xiǎn)。

產(chǎn)業(yè)升級(jí)

推動(dòng)精細(xì)化工領(lǐng)域向綠色合成轉(zhuǎn)型，助力“雙碳”目標(biāo)實(shí)現(xiàn)。

研發(fā)加速

為創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)提供新工具，縮短藥物分子從實(shí)驗(yàn)室到市場(chǎng)的周期。

未來(lái)展望

這項(xiàng)研究的意義不僅在于提供了一種 “更安全、更通用” 的脫氨官能化方法，更在于重新激活了芳香胺這一 “廉價(jià)易得” 的原料 —— 未來(lái)，制藥企業(yè)或許能直接用芳香胺庫(kù)快速合成藥物候選分子，化工生產(chǎn)也能避免重氮鹽的安全隱患，為合成化學(xué)向 “綠色、高效、安全” 轉(zhuǎn)型提供了新范式。

References

Tu,G.,Xiao,K.,Chen,X.et al. Nature (2025). 
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5

張夏衡，國(guó)科大杭州高等研究院特聘研究員

2009年本科畢業(yè)于四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院。2009-2015博士畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，師從糖化學(xué)家俞飚院士，博士期間主要從事復(fù)雜糖綴天然產(chǎn)物的全合成研究。2015-2020于美國(guó)普林斯頓大學(xué)從事博士后研究，師從2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主David MacMillan教授。2021年初入職復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系任博士生導(dǎo)師，課題組長(zhǎng)。2021年受聘于國(guó)科大杭州高等研究院，研究方向主要集中在可見(jiàn)光催化，自由基化學(xué)，過(guò)渡金屬催化等有機(jī)化學(xué)前沿領(lǐng)域。已在相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文，包括Nature （2篇），Nature communications（1篇）， J. Am. Chem. Soc.（3篇）等。

薛小松, 國(guó)家優(yōu)青，中科院百人，博士生導(dǎo)師

2013年博士畢業(yè)于南開(kāi)大學(xué)，師從程津培院士，并于同年留校任教。2018年入選“南開(kāi)大學(xué)百名青年學(xué)術(shù)帶頭人”計(jì)劃。2017年9月-2020年8月，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）訪問(wèn)學(xué)者，師從Ken Houk院士。2021年8月加入中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所有機(jī)氟化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，并于同年獲得國(guó)家優(yōu)青和中科院率先行動(dòng)“百人計(jì)劃”支持。

樂(lè)研一直在關(guān)注張夏衡和薛小松老師的工作，在今年3月推廣過(guò)張夏衡老師的文章（Nat.chem.:光催化仿生1,2-氨基遷移新突破），并且與薛小松老師有長(zhǎng)期的產(chǎn)學(xué)研合作。

樂(lè)研——薛小松產(chǎn)學(xué)研合作相關(guān)產(chǎn)品

1、產(chǎn)品編號(hào)： 2295172 ；CAS：3048437-43-7

2、產(chǎn)品編號(hào)： 2295170；CAS：3048437-47-1

關(guān)于 樂(lè)研

樂(lè)研品牌隸屬于上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司，是上市企業(yè)皓元醫(yī)藥（股票代碼：688131）子公司。專注服務(wù)于醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，經(jīng)過(guò)多年快速發(fā)展，已成為集研發(fā)、定制合成和銷售于一體的高端試劑品牌。樂(lè)研擁有享譽(yù)業(yè)內(nèi)的自主研發(fā)技術(shù)能力，秉承“研發(fā)實(shí)力打造高品質(zhì)”的理念進(jìn)行產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，始終致力于為國(guó)內(nèi)外化學(xué)和醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域用戶提供最優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和最專業(yè)的服務(wù)，樂(lè)研開(kāi)發(fā)和打造的產(chǎn)品系列主要包括： 90000+ 分子砌塊、合成試劑、醫(yī)藥中間體和相關(guān)的儀器耗材。能滿足用戶從mg級(jí)到kg級(jí)、從標(biāo)準(zhǔn)化到定制化的實(shí)驗(yàn)室綜合需求。

樂(lè)研的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。