重組ANGPTL4蛋白在結(jié)腸炎、肺損傷、帕金森模型等動(dòng)物模型中的應(yīng)用

ANGPTL4（血管生成素樣蛋白 4，Angiopoietin-like 4）是血管生成素樣蛋白家族中的重要成員。ANGPTL4（Recombinant ANGPTL4，AbMole，M22506）作為一種多效性的分泌蛋白，在調(diào)節(jié)血管生成、脂質(zhì)代謝、能量穩(wěn)態(tài)以及細(xì)胞炎癥反應(yīng)等生物學(xué)過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。隨著重組DNA技術(shù)的成熟，重組ANGPTL4蛋白已成為探究其分子功能與機(jī)制不可或缺的工具。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

1. ANGPTL4用于血管和內(nèi)皮細(xì)胞的相關(guān)研究
ANGPTL4（重組血管生成素樣蛋白 4，AbMole，M22506）是一種重要的血管功能調(diào)節(jié)劑。ANGPTL4主要通過(guò)其C端的纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域（fibrinogen-like domain）與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的特定整合素（特別是αvβ3、αvβ5和α5β1）相互作用，從而引發(fā)下游一系列信號(hào)通路和細(xì)胞生物學(xué)行為的改變。ANGPTL4（Angiopoietin Like Protein 4）對(duì)血管具有雙重作用，首先，ANGPTL4可顯著增加血管通透性。ANGPTL4在與內(nèi)皮細(xì)胞上的整合素結(jié)合后，會(huì)干擾整合素與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白（如纖維連接蛋白Fn）的正常結(jié)合，破壞細(xì)胞與基質(zhì)的粘附，進(jìn)而激活Src激酶信號(hào)通路并內(nèi)化VE-cadherin，而VE-cadherin的內(nèi)化將直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞連接解體，細(xì)胞間出現(xiàn)縫隙。其次，ANGPTL4還可抑制血管生成。ANGPTL4與整合素的結(jié)合在干擾細(xì)胞-ECM粘附的同時(shí)，也發(fā)出了抑制性的信號(hào)，阻止形成新生血管所需的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和定向遷移^[1]。ANGPTL4在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型（Apoe-/- 小鼠）中，可減少斑塊面積和血管炎癥^[2]。重組ANGPTL4蛋白還在另一項(xiàng)小鼠心肌梗死模型的研究中，顯著減少了心臟損傷以及全身和心臟炎癥^[3]。ANGPTL4（Recombinant ANGPTL4，AbMole，M22506）還可用于靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）、微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMEC-1）和主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAEC）的體外培養(yǎng)，以探究ANGPTL4對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞自噬和增殖等生命活動(dòng)的調(diào)控作用^{[4, 5]}。 2. ANGPTL4用于脂質(zhì)代謝研究
重組ANGPTL4蛋白（Recombinant Angiopoietin-related protein 4，AbMole，M22506）蛋白還被廣泛應(yīng)用于脂質(zhì)代謝研究。ANGPTL4通過(guò)調(diào)控脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性來(lái)影響脂質(zhì)代謝，ANGPTL4通過(guò)變構(gòu)機(jī)制不可逆地催化LPL的展開(kāi)和失活，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)脂質(zhì)代謝^[6]；此外，ANGPTL4與ANGPTL8形成的復(fù)合物（ANGPTL4/8）也能夠部分抑制LPL活性，并通過(guò)結(jié)合組織纖溶酶原激活物（tPA）和纖溶酶原，進(jìn)一步調(diào)控脂質(zhì)代謝^[7]。還有研究表明，ANGPTL4可通過(guò)抑制LPL活性調(diào)節(jié)甘油三酯（TAG）穩(wěn)態(tài)。有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)通過(guò)將重組ANGPTL4蛋白注入到KK/San小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)重組ANGPTL4蛋白與小鼠的高血脂密切相關(guān)^[8]。

3. ANGPTL4用于腫瘤的動(dòng)物模型研究
ANGPTL4（Recombinant ANGPTL4，AbMole，M22506）在腫瘤研究中具有多方面的作用，其功能復(fù)雜且具有組織依賴性。ANGPTL4在多種癌癥中過(guò)表達(dá)（如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、舌癌等），ANGPTL4主要通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移^[9]。在很多實(shí)驗(yàn)中，研究的焦點(diǎn)都集中在重組ANGPTL4蛋白在動(dòng)物模型中對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響上。例如重組ANGPTL4蛋白在小鼠腫瘤（B16F10黑色素瘤）模型中，可以促進(jìn)腫瘤在動(dòng)物體內(nèi)的生長(zhǎng)，其機(jī)制是重組ANGPTL4蛋白通過(guò)影響代謝，從而對(duì)CD8 ⁺ T細(xì)胞的免疫活性起到調(diào)節(jié)作用，降低腫瘤進(jìn)展中的免疫監(jiān)視并形成免疫抑制微環(huán)境^[10]。
4. ANGPTL4在結(jié)腸炎動(dòng)物模型中的應(yīng)用
ANGPTL4（Recombinant ANGPTL4，AbMole，M22506）在一些炎癥模型中也有著重要的應(yīng)用。例如重組ANGPTL4蛋白可在DSS（Dextran sulfate sodium salt）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中阻斷炎癥反應(yīng)。通過(guò)補(bǔ)充外源重組ANGPTL4蛋白，ANGPTL4缺陷型結(jié)腸炎小鼠的癥狀有所減輕，且結(jié)腸中CD8⁺ T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)有所減少^[11]。上述現(xiàn)象的背后機(jī)制可能涉及ANGPTL4對(duì)β-catenin核轉(zhuǎn)位的阻斷，最終影響炎癥進(jìn)程^[11]。
5. ANGPTL4在急性肺損傷（ALI）動(dòng)物模型中的應(yīng)用
ANGPTL4（Recombinant ANGPTL4，AbMole，M22506）還可用于大鼠和小鼠的急性肺損傷研究。例如在流感病毒誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中，ANGPTL4的敲低可以通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮完整性、減少損傷和消退過(guò)程中的微血管滲漏來(lái)保護(hù)急性病毒性肺損傷，并且重組ANGPTL4蛋白可在體外促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的網(wǎng)絡(luò)形成和單層通透性^[12]。此外，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的肺損傷模型中，ANGPTL4的表達(dá)與炎癥標(biāo)志物（如IL-6、TNF-α）水平呈正相關(guān)，提示其可能通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)參與肺損傷的進(jìn)展^[13]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

6. ANGPTL4在動(dòng)物帕金森病模型中的應(yīng)用
ANGPTL4（Recombinant ANGPTL4，AbMole，M22506）在帕金森�。≒arkinson's disease, PD）的動(dòng)物模型中的應(yīng)用研究逐漸受到關(guān)注。在ANGPTL4缺陷小鼠的PD模型中，靜脈注射重組ANGPTL4蛋白（rANGPTL4）能夠逆轉(zhuǎn)由MPTP 和LPS（脂多糖）誘導(dǎo)的行為異常、多巴胺能神經(jīng)元丟失以及小膠質(zhì)細(xì)胞活化等變化。這一結(jié)果在LPS誘導(dǎo)的體外神經(jīng)炎癥模型中也得到了驗(yàn)證。此外，ANGPTL4還可通過(guò)抑制EIF2-JNK介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER stress）和清除衰老細(xì)胞，顯著減輕PD模型中的神經(jīng)炎癥^[14]。
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